摘要  長(zhǎng)療程干擾素為治療丙型病毒肝炎安全有效的方案，與利巴韋林合并用藥能進(jìn)一步提高療效。兩藥復(fù)合方案還可用于治療干擾素單獨(dú)治療失敗的患者。丙型病毒肝炎目前已日趨成為一個(gè)越來(lái)越嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在美國(guó)目前有400萬(wàn)患者，其年死亡數(shù)達(dá)8000～10000人，已成為現(xiàn)今肝臟移植的首要病因醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)搜集整理。在其他西方國(guó)家也有類(lèi)似情況，在發(fā)展中國(guó)家中也越來(lái)越成為問(wèn)題。

　　1、丙肝的自然過(guò)程

　　丙肝是一個(gè)具有多異性病程并可導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化和肝癌的。根據(jù)基因型和基因亞型的不同可將丙毒分成不同的毒株。相同的基因型有三分之二相同的脫氧核糖核酸序列，而相同的亞型則有四分之三相同的序列。目前發(fā)現(xiàn)的基因型有6個(gè)：1，2，3型具有全球性的分布，而4，5，6型則有地區(qū)性分布。但丙肝的基因多變性遠(yuǎn)不能用這6個(gè)型來(lái)概括，即使是從一個(gè)患者身上分離到的應(yīng)該是屬于一個(gè)基因型的不同分離株，其基因組的差別可達(dá)5%～10%，這樣使病毒能夠逃避宿主的免疫監(jiān)視，并給疫苗的制做造成困難。慢性丙肝的自然過(guò)程非常復(fù)雜，它隨地理位置、病毒類(lèi)型和宿主因素而變化。在美國(guó)，慢性丙肝為肝臟科最常見(jiàn)的肝病，也是導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要原因之一。

　　有的患者可在2年內(nèi)出現(xiàn)肝硬化或在5年內(nèi)并發(fā)肝細(xì)胞癌。研究證明，至少20%的患者在20年內(nèi)會(huì)發(fā)生肝硬化，這其中的20%又會(huì)得肝細(xì)胞癌。在美國(guó)，50%～75%的肝細(xì)胞癌與丙肝病毒有關(guān)。多數(shù)肝細(xì)胞癌是在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的，肝硬化患者的年癌變率為1%～4%.美國(guó)40%的肝臟移植者為肝硬化的丙肝患者。5個(gè)達(dá)18年之久的長(zhǎng)期隨訪調(diào)查結(jié)果表明，通過(guò)輸血感染的丙肝患者的總死亡率跟匹配的乙肝病毒陰性對(duì)照組沒(méi)有什么區(qū)別，只是肝病相關(guān)的死亡率比對(duì)照組高2倍。丙肝是慢性疾病，更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪有可能顯示總死亡率的區(qū)別。目前2個(gè)應(yīng)用最廣泛的血清實(shí)驗(yàn)為第二代酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)和第二代重組免疫印跡實(shí)驗(yàn)。第三代吸附實(shí)驗(yàn)已在某些國(guó)家應(yīng)用，但其特異性尚未確定，它涉及到使用附加的抗原。特異性更強(qiáng)的第三代印跡實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)誕生，但在美國(guó)尚未批準(zhǔn)使用。因?yàn)闇?zhǔn)確性和重復(fù)性高，吸附實(shí)驗(yàn)應(yīng)做為丙肝診斷的首選實(shí)驗(yàn)。逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)丙肝病毒rNA定性實(shí)驗(yàn)是丙肝診斷中最敏感的實(shí)驗(yàn)。在有臨床癥狀的患者中，定性多聚酶鏈反應(yīng)可用來(lái)確診丙肝，其可測(cè)出低達(dá)100個(gè)/ml病毒的感染。

　　2、丙肝有效的治療措施

　　2.1干擾素  α-干擾素是目前治療丙肝唯一安全和有效的。治療的目標(biāo)為抑制病毒繁殖、恢復(fù)正常轉(zhuǎn)氨酶水平和改善肝臟組織學(xué)指標(biāo)，希望能延緩疾病的進(jìn)展或避免一些肝臟移植。 在干擾素治療方面數(shù)據(jù)最多的干擾素為α-2b干擾素，它已于1991年2月在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療丙肝。另外，在α-2a干擾素、淋巴組織α-n₁干擾素和共同干擾素方面也有不少研究。建議α-2b干擾素的治療方案為300萬(wàn)單位/次，皮下或肌內(nèi)注射，3次/周，連續(xù)6個(gè)月。這個(gè)方案會(huì)使治療結(jié)束時(shí)40%～50%患者的血清aLT恢復(fù)正常，病毒rNA在30%～40%的患者中會(huì)降至不可測(cè)水平，但是，大約一半示有療效的患者在幾個(gè)月內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)，這樣，治療后保持持續(xù)性轉(zhuǎn)氨酶正常和持續(xù)性病毒rNA反應(yīng)的患者比例分別為15%～20%和10%～20%.多數(shù)生化指標(biāo)有改善的患者和部分生化指標(biāo)沒(méi)有變化的患者在治療后都有肝臟組織病理的改善。長(zhǎng)期和大劑量的治療方案也在研究當(dāng)中。長(zhǎng)期α干擾素方案似乎對(duì)生化和病毒指標(biāo)沒(méi)有什么影響，但較6個(gè)月方案持久，有效率增加1倍。在兩個(gè)較大的臨床實(shí)驗(yàn)中，長(zhǎng)期α-2b干擾素方案可顯著減輕肝臟炎癥。增加劑量到500萬(wàn)單位但不延長(zhǎng)時(shí)間或延長(zhǎng)時(shí)間但降低劑量到100萬(wàn)單位，似乎不能提高療效。1996年11月，美國(guó)批準(zhǔn)了使用α-2a干擾素，300萬(wàn)單位/次，3次/周，療程12個(gè)月以治療丙肝的方案。們建議，首次使用α-干擾素都應(yīng)采用這個(gè)方案。如果經(jīng)16個(gè)星期的治療后沒(méi)有嚴(yán)重副作用，且aLT降至正常，α-2b的療程可延長(zhǎng)至18～24個(gè)月以提高持久療效。α-干擾素對(duì)2，3性病毒感染有較好療效，不伴有肝硬化或纖維化，治療前病毒負(fù)荷低都預(yù)示著較高的見(jiàn)效率。一些證據(jù)證明，病毒rNA的含量隨時(shí)間的進(jìn)展和病情的加劇而增加，所以，從理論上來(lái)說(shuō)，早治療收效大。這些經(jīng)驗(yàn)都是于6個(gè)月的臨床實(shí)驗(yàn)方案，它是否也適用于較長(zhǎng)期的方案還是一個(gè)問(wèn)題。開(kāi)始時(shí)的療效，特別是最初幾個(gè)星期內(nèi)快速的病毒rNA量的降低，是預(yù)測(cè)抗丙肝病毒治療成功的最好指標(biāo)。

　　2.2利巴韋林  利巴韋林為核苷衍生物。它在治療丙肝方面的機(jī)制尚不清楚，但可能不是通過(guò)直接的抗病毒活性。此藥可顯著降低aLT的水平，但卻對(duì)病毒rNA水平?jīng)]有影響，也不能維持持久的療效。chemello報(bào)道的單用利巴韋林治療的持久有效率為零，跟α-干擾素合用，利巴韋林可提高見(jiàn)效率達(dá)47%，并可用于治療頑固性和單藥治療后復(fù)發(fā)的患者。

　　2.3復(fù)發(fā)的和治療無(wú)效的患者  復(fù)發(fā)的患者應(yīng)使用原來(lái)的方案重新治療，或使用干擾素-利巴韋林復(fù)合療法，最好收入一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中。多數(shù)首次治療后生化指標(biāo)恢復(fù)正常的的患者復(fù)發(fā)后仍對(duì)原治療方案有效。延長(zhǎng)療期至12個(gè)月較6個(gè)月療程略能增加即刻療效但顯著增加持久性療效。研究表明6個(gè)月α-干擾素治療后復(fù)發(fā)的患者復(fù)合治療仍有很高的即刻和持久的見(jiàn)效率。在見(jiàn)效的患者當(dāng)中，aLT的水平會(huì)降至正常而不復(fù)發(fā)，這跟乙型肝炎的情形一樣。相對(duì)地，aLT升高意味著治療失敗或病程進(jìn)展。治療后3個(gè)月，若病毒rNA繼續(xù)存在，轉(zhuǎn)氨酶繼續(xù)異常，可考慮干擾素治療失敗，應(yīng)該停止進(jìn)一步的單藥療法而試用多藥復(fù)合療法。在美國(guó)衛(wèi)生研究院召集的幾個(gè)協(xié)作會(huì)議上，專(zhuān)家們對(duì)丙肝的治療提出了一攬子建議：應(yīng)考慮對(duì)急性丙肝進(jìn)行治療，可有助于清除病毒；對(duì)有肝硬化趨向的患者，如持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶升高，病毒rNA陽(yáng)性，組織學(xué)小葉間纖維化和中重度組織炎癥等，應(yīng)及時(shí)治療；對(duì)病程進(jìn)展緩慢的慢性丙肝患者，如輕度組織炎癥，可治可不治，每3～5年進(jìn)行一次組織活檢以評(píng)估病情；轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)正常者無(wú)需治療；失代償?shù)?a href="http://m.genyda.com/jibing/ganyinghua/" target="_blank" title="肝硬化" class="hotLink">肝硬化患者，不宜接受治療，可考慮肝臟移植；干擾素禁忌于嚴(yán)重抑郁、血細(xì)胞減少、未控制的甲亢、腎臟移植和自身免疫性疾病的患者。

　　3、干擾素的不良反應(yīng)及對(duì)策

　　干擾素治療最常見(jiàn)的副作用為“流感樣”的癥狀，包括低燒、頭痛、肌痛、疲倦，它們常跟丙肝本身的癥狀難以區(qū)分，這些癥狀隨著治療的進(jìn)行而逐漸減輕。睡前用藥可減輕不適。預(yù)防性的服用醋氨酚會(huì)緩解體溫升高和相應(yīng)的癥狀。胃腸癥狀如厭食、惡心、嘔吐和腹瀉等多為輕到中度，與劑量有關(guān)，必要時(shí)可服用止吐藥。腹瀉多不需治療，若很?chē)?yán)重，可用止泄藥。與“流感樣”癥狀無(wú)關(guān)的疲倦常為干擾素治療的一個(gè)很棘手的副作用，因它常隨治療的進(jìn)展而加劇。癥狀輕重與劑量有關(guān)，對(duì)年老的患者較為顯著。其他副作用包括骨髓抑制，神經(jīng)精神性作用，如抑郁、情緒異常和思維障礙等。嚴(yán)重的副作用發(fā)生于2%的患者中，其中5%～10%的患者會(huì)因此而停藥，10%～40%的患者會(huì)因此而減低劑量。

　　首次治療后生化指標(biāo)恢復(fù)正常的的患者復(fù)發(fā)后仍對(duì)原治療方案有效。延長(zhǎng)療期至12個(gè)月較6個(gè)月療程略能增加即刻療效但顯著增加持久性療效。研究表明6個(gè)月α-干擾素治療后復(fù)發(fā)的患者復(fù)合治療仍有很高的即刻和持久的見(jiàn)效率。在見(jiàn)效的患者當(dāng)中，aLT的水平會(huì)降至正常而不復(fù)發(fā)，這跟乙型肝炎的情形一樣。相對(duì)地，aLT升高意味著治療失敗或病程進(jìn)展。治療后3個(gè)月，若病毒rNA繼續(xù)存在，轉(zhuǎn)氨酶繼續(xù)異常，可考慮干擾素治療失敗，應(yīng)該停止進(jìn)一步的單藥療法而試用多藥復(fù)合療法。在美國(guó)衛(wèi)生研究院召集的幾個(gè)協(xié)作會(huì)議上，專(zhuān)家們對(duì)丙肝的治療提出了一攬子建議：應(yīng)考慮對(duì)急性丙肝進(jìn)行治療，可有助于清除病毒；對(duì)有肝硬化趨向的患者，如持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶升高，病毒rNA陽(yáng)性，組織學(xué)小葉間纖維化和中重度組織炎癥等，應(yīng)及時(shí)治療；對(duì)病程進(jìn)展緩慢的慢性丙肝患者，如輕度組織炎癥，可治可不治，每3～5年進(jìn)行一次組織活檢以評(píng)估病情；轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)正常者無(wú)需治療；失代償?shù)?a href="http://m.genyda.com/jibing/ganyinghua/" target="_blank" title="肝硬化" class="hotLink">肝硬化患者，不宜接受治療，可考慮肝臟移植；干擾素禁忌于嚴(yán)重抑郁、血細(xì)胞減少、未控制的甲亢、腎臟移植和自身免疫性疾病的患者。