如何戰(zhàn)勝衰老

　　美國國家衰老研究所里，一只暮年小鼠，在服用一種神奇的化合物后，正在“躍躍欲試”。在之后的的耐力試驗(yàn)中，它成功地“戰(zhàn)勝”了年輕小鼠。千百年來，人類追求長生不老的愿望，似乎在這里得到了某種實(shí)現(xiàn)。

　　無論西方尋找“青春之泉”的探險，還是東方千奇百怪的“煉丹術(shù)”，今天聽起來都近乎荒誕和無望。近代科學(xué)誕生以來的種種研究努力大多收效不彰。然而，從1990年代中后期至今，抗衰老學(xué)科再次繁榮，科學(xué)家們開始嘗試去揭開衰老的生物化學(xué)機(jī)理。盡管嚴(yán)謹(jǐn)?shù)默F(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，衰老無法“抵抗”，只能“延緩”，但從美國威斯康星先進(jìn)的遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室，到中國廣西邊遠(yuǎn)的長壽村，他們依靠一股從“基因天書”中破解長壽密碼的沖動，依然在為人類尋找“青春藥片”。但21世紀(jì)的“長生不老”理念已經(jīng)改變：幸福人生的終極理想不再是“不老”，而是“健康的老去”。

　　Sirt 3——人類抗衰老的新希望

　　早在上個世紀(jì)30年代，科學(xué)家就研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)食（即所謂“卡路里限制”）能夠延緩動物的衰老進(jìn)程，延長壽命。今天，中國赴美的博士后研究人員余巍和他的美國導(dǎo)師丹奴的研究，第一次證明了一種叫做Sirt 3的神奇的酶可以延緩哺乳動物的衰老進(jìn)程。而現(xiàn)代基因技術(shù)讓科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了節(jié)食抗衰老的秘密，就在于激活了哺乳動物體內(nèi)的一種包括Sirt 3在內(nèi)的名為sirtuin的酶。如果能夠進(jìn)一步尋找到激活這種酶的藥物，我們也許在某一天，有望擁有人類幾千年來夢寐以求的“不老靈丹”

　　端詳鏡子里的自己，你可以看到什么是衰老：鬢角的白發(fā)、額頭的皺紋、下垂的眼袋、松弛的下頜…… 然而，這些看得見的衰老，并不是事實(shí)的全部。

　　美國的梅奧診所（Mayo Clinic）可不是什么街邊小鋪，而是全世界最大的非營利性連鎖醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)。根據(jù)梅奧專家組研究推出的人體衰老進(jìn)程，女性19歲半就開始長出第一條皺紋；人的肺活量從20歲開始下降；骨質(zhì)從35歲就開始流失；過了40歲，人體的肌肉在體重中的比例開始以每年0.5%到2%的速度減少；40歲以后，神經(jīng)細(xì)胞將以每天1萬個的速度遞減，從而使記憶力及大腦功能減退；人的舌頭上最初分布的大約1萬個味蕾，到60歲后可能減半，味覺和嗅覺因而逐漸衰退；男性到65歲時，有25%的人會有勃起困難……

　　衰老，你聽得見嗎？

　　梅奧專家組的這張“衰老進(jìn)度表”描繪了人體不知不覺的老化過程。然而，一款新的蘋果軟件卻能夠讓你直接檢驗(yàn)人體的衰老變化。這款名為“詭秘音調(diào)”（Stealth Tone）的小玩意兒可以用來見證你是否真的“老了”：當(dāng)你用iphone下載并打開“詭秘音調(diào)”以后，它能根據(jù)你的設(shè)置而發(fā)出特定頻率的聲音，這個頻率對應(yīng)著一個年齡，凡是在那個年齡以下的人，都能聽到一種令人抓狂的刺耳聲音；而對于那個年齡以上的人來說，無論將手機(jī)拿到離耳朵多近的地方，都聽不到任何動靜。如果在別人得意地向你模仿“詭秘音調(diào)”的時候，你卻發(fā)現(xiàn)自己今生再也聽不見那種聲音了，此時你是否會對衰老有一種別樣體會？

　　在美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校醫(yī)學(xué)院的一座老樓里，來自中國的博士后研究員余巍身穿白大褂、戴著乳膠手套，一邊小心翼翼地往試管里加藥，一邊對《中國新聞周刊》記者解釋“詭秘音調(diào)”的原理，“理論上，人耳可以感受到頻率范圍在20赫茲到20000赫茲之間的聲波，但是，隨著人體的衰老，通常會對4000赫茲到8000赫茲的高頻聲音逐漸失去聽力。”

　　留著平頭、面孔白凈的余巍為人內(nèi)向，但談起他的研究卻滔滔不絕。他在與同事們一起進(jìn)行的抗衰老機(jī)制研究中，正是把“年齡相關(guān)的聽力喪失”作為判斷哺乳動物衰老的重要標(biāo)志。在對小鼠進(jìn)行刺激時，他們所使用的“腦干聽覺反應(yīng)記錄儀”就像是動物版的“詭秘音調(diào)”——兩者具有相同的作用原理。

　　神奇的Sirt 3

　　去年11月，余巍在生化學(xué)家約翰。丹奴（John M. Denu）教授的指導(dǎo)下，與該校衰老研究所的染谷（Shinichi Someya）、普羅拉（Tomas Prolla）等人合作，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂尖級的雜志《細(xì)胞》上發(fā)表論文，證明一種叫做Sirt3的酶可能在延緩哺乳動物衰老的過程中扮演重要的角色。在全球媒體的大量報(bào)道中，有人認(rèn)為，他們的這一研究結(jié)果最終可能引導(dǎo)研發(fā)出能夠激活Sirt3的藥物，從而延緩衰老的過程�！都�(xì)胞》雜志在配發(fā)一篇活潑的專文推薦這項(xiàng)研究時，使用的題目就叫做——《你能聽得見嗎？》

　　威斯康星大學(xué)衰老研究所的實(shí)驗(yàn)室里有一群從外表看起來沒有什么區(qū)別的小鼠，可是這些小鼠從一出生開始就受到不同的“待遇”：研究人員對它們中的一部分給予正常的喂食，而讓另一部分長期處于“挨餓”的狀態(tài)——只給予它們正常飲食標(biāo)準(zhǔn)三分之一的熱量。

　　“如果從嬰幼時期開始就堅(jiān)持這樣的飲食，小鼠會感到正常，它們并沒有‘挨餓’的感覺。”余巍把對小鼠這樣的處理叫做“卡路里限制” （Calorie Restriction），這是他們對實(shí)驗(yàn)小鼠采取的一種特殊措施。當(dāng)這些小鼠被喂養(yǎng)12個月以后，再用特定頻率的儀器對它們進(jìn)行聲音刺激時，這些從外觀上看不出什么差別的小鼠卻出現(xiàn)了不同的反應(yīng)：根據(jù)“腦干聽覺反應(yīng)記錄儀”的記錄，正常喂食小鼠“聽不到”的高頻聲音卻能夠被卡路里限制的小鼠“聽得到”，這個現(xiàn)象說明：卡路里限制的小鼠的衰老過程被延遲了。

　　“小鼠12個月大小的時候就進(jìn)入了老年期，相當(dāng)于人五六十歲的年齡，”余巍說，“小鼠的生命周期短，而基因結(jié)構(gòu)以及各種慢性病的病理狀況卻和人相似，所以它們是科學(xué)研究最好的實(shí)驗(yàn)對象。”

　　節(jié)食可以長壽

　　“卡路里限制”能夠延長壽命的現(xiàn)象是由美國康奈爾大學(xué)的克里夫。麥凱（Clive McCay）首先最早觀察到的。就在美國處于大蕭條時期的1934年，這位營養(yǎng)學(xué)家在經(jīng)過了4年的研究之后，發(fā)現(xiàn)那些長期處于饑餓狀態(tài)的大鼠的壽命有明顯的延長。那年1月，麥凱把這一研究結(jié)果寫成短文發(fā)表在《科學(xué)新聞通訊》上，這對于當(dāng)年那些餓著肚子排隊(duì)領(lǐng)取救濟(jì)糧的人們來說，不知道是否會是一種安慰。 “就在這條馬路對過的那座樓里，有一群著名的猴子，”約翰。丹奴教授用手指著窗外對《中國新聞周刊》記者說。從窗戶遠(yuǎn)遠(yuǎn)望去，威斯康星大學(xué)校園里各式古典風(fēng)格建筑矗立在冰雪覆蓋的曼多塔湖畔，而這位年輕的生物化學(xué)家的辦公室卻現(xiàn)代風(fēng)格十足。從威斯康星大學(xué)生物分子化學(xué)系教授，變成威斯康星“發(fā)現(xiàn)研究院”表觀遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室首席科學(xué)家，余巍的這位指導(dǎo)教授，最近因?yàn)榘l(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的那篇文章而成為媒體的寵兒。

　　丹奴所說的猴子是生長在威斯康星大學(xué)全國靈長類動物研究中心的一群恒河猴，那里的科學(xué)家在長達(dá)20年的時間里，分別以正常飲食和卡路里限制飲食為標(biāo)準(zhǔn)對其進(jìn)行喂養(yǎng)和研究。長期跟蹤研究的結(jié)果是，它們從身體內(nèi)部的代謝情況、疾病的發(fā)生到外形的衰老都表現(xiàn)出明顯的不同，那群長期“挨餓”的猴子各方面的代謝和衰老過程都明顯減慢，而且身體也保持得更加健康。這項(xiàng)研究的報(bào)告在2009年發(fā)表時，成為轟動一時的新聞，其中兩只恒河猴的對比照片還登上了《科學(xué)》雜志。

　　“這也是繼酵母、果蠅、蠕蟲和鼠類等動物之后，最為接近人類的動物被證明低熱量飲食的確能夠延長壽命。”不過，丹奴話鋒一轉(zhuǎn)，“作為人類，誰又能為了長壽而忍受少吃三分之一的食物呢？反正我貪吃，我做不到。”

　　實(shí)際上，丹奴、余巍以及他們的合作者對小鼠所進(jìn)行的研究，并不是為了重復(fù)已經(jīng)被反復(fù)證明了的那個事實(shí)，而是為了發(fā)現(xiàn)卡路里限制飲食能夠延長壽命這一現(xiàn)象背后的機(jī)理到底是什么。一旦揭開了這個秘密，就可能通過開發(fā)新的藥物來模仿卡路里限制的效果，實(shí)現(xiàn)延緩衰老和促進(jìn)長壽的目的，或者，至少可以減少常見的慢性老年疾�。ㄈ绨┌Y、糖尿病、老年性癡呆、帕金森氏病等）的發(fā)生。雖然已經(jīng)有“美國卡路里限制協(xié)會”的會員們不惜冒著營養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松、抵抗力下降、月經(jīng)不調(diào)和不孕不育的風(fēng)險而堅(jiān)持長期低熱量飲食，但畢竟大多數(shù)人還是會像丹奴那樣，不會情愿依靠“挨餓”來實(shí)現(xiàn)長命百歲的愿望。

　　在現(xiàn)代社會，卡路里限制協(xié)會會員的生活方式顯然是“非主流”的。世界上富裕的人群存在著普遍的飲食過度現(xiàn)象。而營養(yǎng)過剩被認(rèn)為不僅和很多慢性疾病的發(fā)生有關(guān)，也是人體早衰的主要原因。科學(xué)研究表明，普遍的不良飲食習(xí)慣主要包括大魚大肉、多油多糖、奶油乳酪、燒烤油炸等，這些飲食方式帶來的結(jié)果就是：“現(xiàn)代文明病”的增多，并直接加速人體衰老的過程。

　　現(xiàn)代“煉丹術(shù)”興起？ 無論如何，卡路里限制帶來的確切效果都在激發(fā)人類重新尋找“青春之泉”的熱情。除此之外的另一個重要因素是，基因科學(xué)技術(shù)的發(fā)展讓科學(xué)家從一份樣本中就能夠篩選出成千上萬的基因，然后把這些基因和生物體的不同功能聯(lián)系起來。這樣一來，研究人員就更容易利用這些技術(shù)，從生命延長的現(xiàn)象背后尋找出復(fù)雜的原因來，在此基礎(chǔ)上研究出藥物來模仿自然的過程，達(dá)到延長生命的目的。

　　從1990年代后期開始至今，尋找能夠模仿卡路里限制效果的化合物，猶如現(xiàn)代“煉丹術(shù)”一般吸引著科學(xué)家，同時也讓抗衰老科學(xué)這個從前被看做“邊緣學(xué)科”的領(lǐng)域開始繁榮，進(jìn)入到一個嘗試揭開衰老的生物化學(xué)機(jī)理的階段。丹奴說，“坦率地講，我不希望把我的研究歸納為抗衰老科學(xué)，我的研究集中于衰老背后的科學(xué)道理是什么。作為一名科學(xué)家，我愿意做一名領(lǐng)跑者，而不是跟隨者。”

　　在很長一段時間里，有關(guān)長壽和抗衰老的科學(xué)研究常常以聲名狼藉而告終，因?yàn)樘�多模棱兩可的科學(xué)概念很快就被生吞活剝地轉(zhuǎn)變成販賣保健品的噱頭。及至今日，雖然仍有人為了活得更好、活得更長而吃維生素、喝銀杏茶、堅(jiān)持“飯后百步走”…… 可是很少有人再對“長命百歲”這個目標(biāo)真的抱有期望�？墒侨绻�你親眼目睹了美國國家衰老研究所（NIA）里的那些老年小鼠在服用一種化合物后，在耐力試驗(yàn)中“勇猛戰(zhàn)勝”年輕小鼠的場景，你可能開始有一點(diǎn)信心，會覺得人類撥慢“生命時鐘”的愿望并不完全是虛無縹緲的幻想。

　　目前，全世界已有多家實(shí)驗(yàn)室證實(shí)某些化合物能夠顯著延長動物的壽命。最頂尖的科學(xué)雜志《科學(xué)》《自然》《細(xì)胞》幾乎每個月都有抗衰老科學(xué)領(lǐng)域的重要論文發(fā)表，這使得老年醫(yī)學(xué)專家對用藥物延緩人體衰老、延長壽命開始抱有信心。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物化學(xué)教授大衛(wèi)。辛克萊爾（David Sinclair）甚至吸引風(fēng)險投資，成立了一家以“開發(fā)革命性的抗衰老藥物”為目標(biāo)的制藥公司。這位既年輕又有魅力的科學(xué)家?guī)缀醭蔀榭顾ダ峡茖W(xué)的形象代言人。早在2003年，辛克萊爾就成為世界各地的頭條新聞。他宣布，紅葡萄酒中一種名為“白藜蘆醇”的成分可以延長酵母菌的壽命。他認(rèn)為，該化合物能夠模仿卡路里限制的效果，其原理就是能夠激活一種名為sirtuins的酶。

　　延壽：幾年，或幾十年？

　　實(shí)際上，丹奴、余巍及其合作者最近所做的研究之所以引起廣泛的興趣，正是因?yàn)樗麄兲岢鰏irtuins這種酶的家族七個成員中的一個——Sirt3有抗衰老的作用。最早發(fā)現(xiàn)sirtuins能夠?qū)е驴�路里限制效果的麻省理工學(xué)院教授萊昂納多。瓜倫特（Leonard Guarente）等人發(fā)現(xiàn)，這種酶能夠提高生物體利用能量的效率，使卡路里的消耗剛好處在維持生命的最佳水平。瓜倫特此后很快和人合作創(chuàng)辦了一家以“仙丹”命名制藥公司，并一度成為“將老齡化研究轉(zhuǎn)化為抗衰老藥物的領(lǐng)先商業(yè)力量”。

　　盡管當(dāng)初只在酵母菌中證明了這一點(diǎn)，辛克萊爾仍把控制sirtuins的基因稱為“生存基因”，認(rèn)為這種酶一旦被激活，將能延長30%的壽命。丹奴等人的研究則首次在哺乳動物（小鼠）中對此提出了明顯的證據(jù)，這顯然是一次實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步。

　　在美國國家衰老研究所（NIA）參加耐力試驗(yàn)的那些老年小鼠之所以能夠勝出，正是由于吃了能激活Sirt 3酶的白藜蘆醇。然而就在辛克萊爾和他的藥物吸引了媒體的關(guān)注和投資者們的想象力以后，一些科學(xué)家也開始提出質(zhì)疑。丹奴也認(rèn)為，仍有更多的工作需要做，以加深對這種藥物的理解。

　　和其他科學(xué)領(lǐng)域相比，抗衰老研究領(lǐng)域似乎更常出現(xiàn)荒唐和失敗的例子，一個世紀(jì)以前，科學(xué)界甚至有人試圖把年輕人的血液輸?shù)嚼夏耆梭w內(nèi)，還有科學(xué)家向自己身體里注射動物睪丸的提取物來尋求“再青春”。而眼下圍繞著sirtuins的爭議更加映襯出，將有關(guān)衰老進(jìn)程的科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成有用的藥物是多么困難的事情！實(shí)際上，很多頗具前景的抗衰老候選藥物后來都在哺乳動物身上試驗(yàn)時失敗了。

　　盡管如此，科學(xué)界仍然不乏樂觀主義者。就在幾個月前，俄羅斯莫斯科州立大學(xué)教授弗拉基米爾。斯庫拉切夫（Vladimir Skulachev）高調(diào)宣布，他研發(fā)的一種能夠讓人的壽命延長幾十年的抗衰老藥將在兩年以后上市，他的這一說法還得到洛克菲勒大學(xué)的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎獲得者岡特。布羅貝爾（Gunter Blobel）的支持。當(dāng)《中國新聞周刊》向其咨詢時，斯庫拉切夫委托其助理回復(fù)，確認(rèn)了上述說法，并表示和他們的項(xiàng)目有關(guān)的論文已有30多篇發(fā)表在國際期刊上。辛克萊爾則對此評論說，“我不知道近期內(nèi)會有什么技術(shù)能讓人的壽命延長幾十年，但也許幾年是可以的，而不是幾十年。”

　　丹奴表示，“制藥公司已經(jīng)看到了抗衰老研究的潛力，目前，激活sirtuins的化合物就成為大藥廠追逐的主要目標(biāo)。”實(shí)際上，國際制藥業(yè)巨頭葛蘭素史克公司已經(jīng)于2008年花了7.2億美元收購了辛克萊爾創(chuàng)辦的公司。丹奴也對在自己研究的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新的化合物或者提取物（包括中草藥的提取物），開發(fā)出抗衰老藥物表示樂觀。

　　“但是我無法預(yù)測從我的研究結(jié)果到向人們提供長壽藥物之間需要多長時間，這里面還有運(yùn)氣的成分。”他又說，“糟糕的是，如果我們一次次地夸大結(jié)果，而不把科學(xué)的事實(shí)說出來，就會讓公眾失望。”

　　長壽遺傳：三分天注定？

　　早在40年前，美國國會就批準(zhǔn)成立了“國家衰老研究院”（NIA），以領(lǐng)導(dǎo)和撥款支持全美的衰老機(jī)理、衰老有關(guān)疾病和長壽研究。歐洲國家也按照美國的模式建立了“歐洲衰老研究領(lǐng)域”（ERA-AGE）項(xiàng)目。除了政府支持的研究機(jī)構(gòu)，歐美大學(xué)和醫(yī)學(xué)科研機(jī)構(gòu)目前幾乎都設(shè)立了和老年學(xué)有關(guān)的專業(yè)和研究所。這些努力使人類對衰老的理解有了長足的進(jìn)步：到目前為止，已經(jīng)有大約250個和衰老進(jìn)程以及壽命有關(guān)的基因被分離出來，而最近“大熱”的Sirtuins基因只是其中之一。

　　《衰老》雜志編委會在回顧了2009年全世界的衰老研究成果后指出：衰老不是一個不可控的過程，而是由基因調(diào)控的長壽網(wǎng)絡(luò)來決定的，衰老的過程是可以通過遺傳學(xué)和藥物學(xué)的方法被“減速”的。

　　盡管不少人對“長壽藥片”的面世充滿期待，但藥物并非人們尋求長壽的唯一寄托。美國國家衰老研究院（NIA）正在進(jìn)行的“長壽之家研究”項(xiàng)目，專門挑選盛產(chǎn)壽星的家庭進(jìn)行調(diào)查，意在弄清遺傳、環(huán)境和行為三方面的因素對長壽的影響。

　　根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果，衰老的過程只有30%的因素是建立在遺傳素質(zhì)的基礎(chǔ)上的。但是通過對“長壽之家”的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)這種遺傳因素和環(huán)境因素“三七開”的格局在這些家庭里剛好相反。領(lǐng)導(dǎo)此項(xiàng)研究的托馬斯。珀?duì)査梗═homas Perls）博士發(fā)現(xiàn)，在百歲老人這個人群中，讓他們比普通人更加長壽的秘密最主要的還是在基因里。

　　而其他一些科學(xué)家主要著眼于對人體個別功能衰老的研究。這其中哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的布魯斯。揚(yáng)克爾（Bruce Yankner）博士的研究，主要為了弄清為什么很多百歲老人并沒有認(rèn)知功能的減退，而很多普通人在活到85歲之前就因?yàn)榛祭夏晷园V呆而成為“老糊涂”。目前他已經(jīng)從大腦額葉皮層中篩選出不少于440個基因，這些基因從40歲就開始“減速”，揚(yáng)克爾試圖從中找出影響大腦衰老過程的基因。

　　西弗吉尼亞大學(xué)行為和精神醫(yī)學(xué)系徐英博士則專門研究現(xiàn)代社會的激烈競爭和大腦衰老的關(guān)系。大腦的這種長期緊張的狀態(tài)被稱為 “慢性應(yīng)激”。研究表明，這一因素能夠?qū)е麓竽X衰老過程的加速，這也是目前老年性癡呆癥的發(fā)病率越來越高的原因。徐英說：“抗衰老的效果是通過抗氧化作用而實(shí)現(xiàn)的，姜黃素就能起到這樣的作用，它將來可能被用于開發(fā)專門針對大腦的抗衰老藥物。”

　　今年32歲的余巍自1998年開始在暨南大學(xué)生物化學(xué)專業(yè)本科學(xué)習(xí)，2005年進(jìn)入復(fù)旦大學(xué)攻讀博士學(xué)位。他在國內(nèi)一直對相關(guān)的酶進(jìn)行研究，和目前的工作比較接近，但并未直接涉入抗衰老領(lǐng)域。

　　余巍說他很幸運(yùn)，在美國遇到好導(dǎo)師。他剛來美國的時候，丹奴教授不僅親自開車去機(jī)場迎接，還讓他們夫妻倆在家里暫時住了一段的時間。

　　能夠在《細(xì)胞》這樣頂級的雜志上發(fā)表文章，余巍覺得這是對他工作的巨大獎賞。“進(jìn)入這樣世界級的實(shí)驗(yàn)室工作還不到兩年，就取得了滿意的結(jié)果，這也是自己的幸運(yùn)。”他說，由于在金融危機(jī)發(fā)生后美國對科研投入的減少，2009年和他一起來美國的一些中國同行，有的已經(jīng)不得已換了實(shí)驗(yàn)室。而他們的研究項(xiàng)目則受到美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）等機(jī)構(gòu)的資助。

　　由于這篇論文詳細(xì)描述了在衰老過程中起決定作用的分子通道，因而被各國媒體爭相報(bào)道，并被認(rèn)為“不僅有助于解釋一連串導(dǎo)致老化的現(xiàn)象，也讓人類距離成功研發(fā)抗衰老藥物又進(jìn)了一大步”。

　　《細(xì)胞》雜志在評論這項(xiàng)研究成果時說：“在一個想象無邊的世界里，我們不斷地發(fā)現(xiàn)一塊塊‘可能的世界’的碎片，然后把它們和現(xiàn)實(shí)的世界進(jìn)行對照。就人們對于Sirtuin酶的發(fā)現(xiàn)而言，我們好像正開始把一些這樣的碎片拼接在一起。”