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[寄生蟲學(xué)]第五章 寄生蟲感染的免疫

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  第五章 寄生蟲感染的免疫

  人體對(duì)寄生蟲感染常出現(xiàn)不同程度的抵抗能力,表現(xiàn)為一系列的免疫反應(yīng)。所謂免疫就是機(jī)體排除異己,包括病原體和非病原體的異體物質(zhì),或改變了性質(zhì)的自身組織,以維持機(jī)體的正常生理平衡。一般將免疫分為非特異性免疫(先天性免疫)和特異性免疫(獲得性免疫)。前者作用不是針對(duì)某一抗原性異物,而且往往是先天性的;后者具有針對(duì)性,包括體液免疫和細(xì)胞免疫。這些免疫反應(yīng)必須由抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體,刺激免疫系統(tǒng)后才形成。

  一、先天性免疫

  先天性免疫是人類在長(zhǎng)期的進(jìn)貨過(guò)程中逐漸建立起來(lái)的天然防御能力,它受遺傳因素控制,具有相對(duì)穩(wěn)定性;對(duì)各種寄生蟲感染均具有一定程度的抵抗作用,但沒(méi)有特異性,一般也不十分強(qiáng)烈。先天性免疫包括有:

  皮膚、粘膜和胎盤的屏障作用。

  吞噬細(xì)胞的吞噬作用,如中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞,后者包括血液中的大單核細(xì)胞和各組織中的吞噬細(xì)胞。這些細(xì)胞的作用,一方面表現(xiàn)為對(duì)寄生蟲的吞噬、消化、殺傷作用,另一方面在處理寄生蟲抗原過(guò)程中參與特異性免疫的致敏階段。

  體液因素對(duì)寄生蟲的殺傷作用,例如補(bǔ)體系統(tǒng)因某種原因被活化后,可參與機(jī)體的防御功能;人體血清中高密度脂蛋白(HDL)對(duì)蟲有毒性作用。

  二、獲得性免疫

  寄生蟲侵入宿主后,抗原物質(zhì)刺激宿主免疫系統(tǒng),常出現(xiàn)免疫應(yīng)答(immune response),產(chǎn)生獲得性免疫,對(duì)寄生蟲可發(fā)揮清除或殺傷效應(yīng),對(duì)同種寄生蟲的再感染也具有一定抵抗力,稱為獲得性免疫。但是,獲得性免疫中也有非特異的免疫效應(yīng),是一個(gè)相互聯(lián)系、復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程。

 ?。ㄒ唬┘纳x的抗原

  1.寄生蟲抗原的特點(diǎn)

 ?。?)復(fù)雜性、多源性:大多數(shù)寄生蟲是一個(gè)多細(xì)胞結(jié)構(gòu)的個(gè)體,并且都有一個(gè)復(fù)雜的生活史,因此寄生蟲抗原比較復(fù)雜,種類繁多。其化學(xué)成分可以是蛋白質(zhì)或多肽、糖蛋白、糖脂或多糖。就來(lái)源而言(來(lái)自蟲體、蟲體表膜、蟲體的排泄分泌物或蟲體蛻皮液、囊液等)可概括為體抗原(somatic antigen)和代謝抗原(metabolic antigen)。體抗原中包括來(lái)自表膜的表面抗原(surface antigen);代謝抗原有各腺體分泌物、消化道排泄物、幼蟲蛻皮液等。蟲體體表、蟲體排泄分泌物內(nèi)或蟲體寄生的細(xì)胞表面表達(dá)的抗原均可與宿主免疫系統(tǒng)直接接觸,屬于免疫學(xué)上重要的抗原。

 ?。?)具有屬、種、株、期的特異:寄生蟲生活史中不同發(fā)育階段既具有共同抗原,又具有各發(fā)育階段的特異性抗原,即期特異性抗原。共同抗原還可見(jiàn)于不同科、屬、種或株的寄生蟲之間,這種特點(diǎn)反映在免疫診斷方面,經(jīng)常產(chǎn)生交叉反應(yīng)。一般認(rèn)為特異性抗原比較重要,它的分離、提純和鑒定有助于提高免疫診斷的特異以及在研究免疫病理、寄生蟲疫苗等方面是一項(xiàng)重要工作。近年來(lái)單克隆抗體及DNA重組技術(shù)的應(yīng)用,推動(dòng)了寄生蟲抗原的研究。

  2.寄生蟲的循環(huán)抗原 寄生蟲循環(huán)抗原(circulating antigen CAg)系指生活蟲體排放到宿主體液內(nèi)的大分子微粒,主要是排泄分泌物或脫落物中具有抗原特性,并且能被血清免疫學(xué)試驗(yàn)所證明(檢出)的物質(zhì)。早在50年代末期,有人證實(shí)血吸蟲病和錐蟲病CAg的存在,直到70年代才引起人們注意注意。由于循環(huán)抗體在患者治療后仍能長(zhǎng)期存在,故不能區(qū)別現(xiàn)癥感染和既往感染,不宜作療效考核之用。一般認(rèn)為檢測(cè)CAg能提示有活早存在,可用于判斷現(xiàn)癥患者及評(píng)價(jià)療效等,因此CAg成為一種診斷靶抗原。隨著對(duì)寄生蟲CAg研究的不斷深入,認(rèn)識(shí)到它在寄生蟲病發(fā)生發(fā)展和病理生理中的作用和地位,對(duì)CAg的研究?jī)?nèi)容已擴(kuò)展到消長(zhǎng)、轉(zhuǎn)歸等規(guī)律性探索,從而對(duì)其在免疫病理和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制中的作用有所認(rèn)識(shí)。根據(jù)目前的研究工作表明,對(duì)CAg的研究正在逐步擴(kuò)大病種,深入基礎(chǔ)研究,不斷發(fā)展檢測(cè)技術(shù)。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜 集整理

 ?。ǘ┟庖邞?yīng)答

  寄生蟲抗原致敏免疫系統(tǒng),誘發(fā)免疫應(yīng)答,這是一個(gè)由多種免疫活性細(xì)胞和免疫分子(補(bǔ)體、細(xì)胞因子、免疫球蛋白等)參與作用的復(fù)雜過(guò)程。免疫應(yīng)答的發(fā)生過(guò)程包括抗原的處理與呈遞、T細(xì)胞的激活和淋巴因子的產(chǎn)生以及免疫效應(yīng)。

  1.抗原的處理和呈遞致敏宿主免疫系統(tǒng)之前,寄生蟲抗原需先經(jīng)過(guò)抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cell,APC)和處理。APC分布很廣,包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞等。巨噬細(xì)胞對(duì)抗原攝取、加工處理,然后有效地呈遞抗原給淋巴細(xì)胞,引起免疫應(yīng)答的最大效應(yīng)。經(jīng)巨噬細(xì)胞處理的抗原其免疫原性較強(qiáng),巨噬細(xì)胞尚有調(diào)節(jié)及貯存抗原的作用,以便較長(zhǎng)期地將抗原信息傳遞給淋巴細(xì)胞。所以抗原呈遞是誘發(fā)獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)。

  2.T細(xì)胞的激活和淋巴因子產(chǎn)生 根據(jù)T細(xì)胞表面CD抗原的不同,將T細(xì)胞分為兩個(gè)主要亞群:CD4+和CD8+T細(xì)胞。輔助性T細(xì)胞(TH)和遲發(fā)性超敏感性T細(xì)胞(Td )屬于CD4+ T細(xì)胞;細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)和抑制性T細(xì)胞(TS)屬于CD8+T細(xì)胞。基于胞因子分泌類型的不同又將CD4+T細(xì)胞分為兩個(gè)亞型:CD4+-TH1和CD4+-TH2細(xì)胞,前者分泌γ干擾素(IFN-γ)和白細(xì)胞介素2(IL-2);后者分泌IL-4和IL-5等。CD4+T細(xì)胞對(duì)抗體生成提供協(xié)助,介導(dǎo)遲發(fā)性超敏感性應(yīng)答和識(shí)別主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅱ類分子抗原;CD8+T細(xì)胞伴有細(xì)胞毒性和抑制性功能,并識(shí)別MHC的Ⅰ類分子抗原。

  巨噬細(xì)胞表面的寄生蟲抗原和MHCⅡ分子抗原被T細(xì)胞表面的受體分別識(shí)別,同時(shí)巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素1(IL-1),兩種細(xì)胞相互接觸,在IL-1作用下,使靜止的T細(xì)胞被激活。激活的輔助性T細(xì)胞(TH1及TH2)產(chǎn)生多種淋巴因子(lymphokine,LK),促進(jìn)淋巴細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖、分化和成熟。同時(shí)可誘導(dǎo)B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞,分泌不同類型免疫球蛋白,共同參與免疫應(yīng)答。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理

  初步實(shí)驗(yàn)證明,宿主在受到寄生蟲侵襲時(shí),可能CD4+細(xì)胞首先被激活而釋放細(xì)胞因子如IL-2等,這些細(xì)胞因子再刺激CD8+細(xì)胞,CD8+細(xì)胞活化后,通過(guò)直接細(xì)胞毒作用或分泌細(xì)胞因子而發(fā)揮效應(yīng),使CD4+細(xì)胞的作用得以放大。T細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子在寄生蟲感染的免疫中起著重要的作用,它們的作用不是孤立的,而是相互聯(lián)系,相互作用又相互制約。

  3.免疫效應(yīng)大致可分為抗體依賴性和非抗體依賴性兩類。前者又稱體液免疫,是抗體直接作用或介導(dǎo)其它免疫分子作用于寄生蟲;后者又稱細(xì)胞免疫,由效應(yīng)細(xì)胞或其產(chǎn)物介導(dǎo)下殺傷寄生蟲。

 ?。?)體液免疫:是抗體介導(dǎo)的免疫效應(yīng)??贵w屬免疫球蛋白,包括IgA、IgD、IgE、IgG和IgM.寄生蟲感染早期,血中IgM水平上升,隨著時(shí)間的延長(zhǎng)IgG上升。在蠕蟲感染,一般IgE水平升高,而腸道寄生蟲感染則分泌IgA上升。

  抗體可單獨(dú)作用于寄生蟲,使其喪失侵入細(xì)胞的能力。例如伯氏瘧原蟲子孢子單克隆抗體的Fab部分與瘧原蟲子孢子表面抗原的決定簇結(jié)合,使子孢子失去附著和侵入肝細(xì)胞的能力;有的抗體結(jié)合寄生蟲相應(yīng)抗原,在補(bǔ)體參與下,通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng),使寄生蟲溶解。例如非洲錐蟲病人血清中的IgM、IgG在補(bǔ)體參與下,可溶解血內(nèi)的錐蟲;抗體還可結(jié)合寄生蟲表面抗原,其Fc部分與效應(yīng)細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等)上的Fc受體結(jié)合,使效應(yīng)細(xì)胞能吞噬寄生蟲。如血中瘧原蟲和裂殖子或感染瘧原蟲的紅細(xì)胞與抗體結(jié)合以后,可被巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞吞噬。

 ?。?)細(xì)胞免疫:是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞或其他炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)。當(dāng)致敏T細(xì)胞再次接觸相應(yīng)抗原后,釋放多種淋巴因子,例如巨噬細(xì)胞趨化因子(MCF),可使巨噬細(xì)胞移動(dòng)到局部,聚集于病原體周圍;巨噬細(xì)胞活化因子(MAF),可激活巨噬細(xì)胞,增強(qiáng)吞噬能力和殺傷作用。例如:激活的巨噬細(xì)胞可殺傷在其胞內(nèi)寄生的利什曼原蟲。

 ?。?)體液和細(xì)胞協(xié)同作用:在寄生蟲感染中,常見(jiàn)的有抗體依賴、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)產(chǎn)生的免疫效應(yīng)。ADCC對(duì)寄生蟲的作用需要特異性抗體如IgG或IgE,結(jié)合于蟲體,然后效應(yīng)細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞)通過(guò)Fc受體附著于抗體,通過(guò)協(xié)同作用發(fā)揮對(duì)蟲體的殺傷作用。在組織、血管或淋巴系統(tǒng)寄生的蠕蟲中,ADCC可能是宿主殺傷蠕蟲(如血吸蟲童蟲、微絲蚴)的重要效應(yīng)機(jī)制。

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  宿主感染寄生蟲后,產(chǎn)生獲得性免疫即特異性免疫應(yīng)答,通常寄生蟲感染的獲得性免疫比較弱。由于宿主和寄生蟲的種類以及宿主與寄生蟲之間相互關(guān)系的不同,特異性免疫應(yīng)答大致可分為以下兩型:

  1.消除性免疫(sterilizing immunity)宿主能消除體內(nèi)寄生蟲,并對(duì)再感染產(chǎn)生完全的抵抗力。例如熱帶利什曼原蟲引起的東方癤,宿主獲得免疫力后,體內(nèi)原蟲完全被清除,臨床癥狀消失,而且對(duì)再感染具有長(zhǎng)期的、特異鐵抵抗力。這是寄生蟲感染中少見(jiàn)的一種免疫狀態(tài)。

  2.非消除性免疫(non-sterilizing immunity)這是寄生蟲感染中常見(jiàn)的一種免疫狀態(tài)。大多數(shù)寄生蟲感染可引起宿主對(duì)再感染產(chǎn)生一定程度的免疫力,但是,對(duì)宿主體內(nèi)原有的寄生蟲不能完全被清除,維持在一個(gè)低水平,臨床表現(xiàn)為不完全免疫。一旦用藥物清除體內(nèi)的殘余寄生蟲后,宿主已獲得的免疫力便逐漸消失。例如人體感染瘧原蟲后,體內(nèi)瘧原蟲未被清除,維持低蟲血癥,但宿主對(duì)同種感染具有一定的抵抗力,稱為帶蟲免疫(premunition)。又如血吸蟲感染,活的成蟲可使宿主產(chǎn)生獲得性免疫力,這種免疫力對(duì)體內(nèi)原有的成蟲不發(fā)生影響,可以存活下去,但對(duì)再感染時(shí)侵入的童蟲有一定的抵抗力,稱為伴隨免疫(concomitant immunity)。非消除性免疫與寄生蟲的免疫逃避和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。

  三、免疫逃避

  寄生蟲與宿主長(zhǎng)期相互適應(yīng)過(guò)程中,有些寄生蟲能逃避宿主的免疫效應(yīng),這種現(xiàn)象稱免疫逃避(immune evasion)。寄生蟲能在有免疫力的宿主體內(nèi)增殖,長(zhǎng)期存活,有多種復(fù)雜的機(jī)制,包括寄生蟲表面抗原性的改變?nèi)缈乖儺?、抗原偽裝,也可通過(guò)多種破壞機(jī)制改變宿主的免疫應(yīng)答等。但是,任何一種寄生蟲的存活機(jī)制均未能完全搞清楚。

  1.抗原性的改變 寄生蟲表面抗原性的改變是逃避免疫效應(yīng)的基本機(jī)制。有些寄生蟲在宿主體內(nèi)寄生蟲時(shí),其表面抗原性發(fā)生變異,直接影響免疫識(shí)別,例如非洲錐蟲在宿主血液內(nèi)能有順序地更換其表被糖蛋白,產(chǎn)生新的變異體,而宿主體內(nèi)每次產(chǎn)生的抗體,對(duì)下一次出現(xiàn)的新變異體無(wú)作用,因此寄生蟲可以逃避特異性抗體的作用。這種抗原變異(antigenie variation)現(xiàn)象也見(jiàn)于惡性瘧原蟲寄生的紅細(xì)胞表面。

  抗原偽裝(antigenic disguise)是寄生蟲體表結(jié)合有宿主的抗原,或者被宿主的抗原包被,妨礙了宿主免疫系統(tǒng)的識(shí)別。例如曼氏血吸蟲肺期童蟲表面結(jié)合有宿主的血型抗原(A、B和H)和主要組織相容性復(fù)合物(MHC)抗原。這類抗原來(lái)自宿主組織而不是由寄生蟲合成的,因此宿主抗體不能與這種童蟲結(jié)合,為逃避宿主的免疫攻擊創(chuàng)造了條件。

  2.抑制或直接破壞宿主的免疫應(yīng)答寄生在宿主體內(nèi)的寄生蟲釋放出可溶性抗原,大量存在下可以干擾宿主的免疫反應(yīng),有利于寄生蟲存活下來(lái)。表現(xiàn)為:與抗體結(jié)合,形成抗原體復(fù)合物,抑制宿主的免疫應(yīng)答。如曼氏血吸蟲感染者血清中存在循環(huán)抗原,可在宿主體內(nèi)形成可溶性免疫復(fù)合物。實(shí)驗(yàn)證明,這種復(fù)合物可能改變宿主免疫反應(yīng),如抑制嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)童蟲的殺傷,抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化等。也可表現(xiàn)為直接破壞特異的免疫效應(yīng)分子,例如,枯氏錐蟲的錐鞭毛體的蛋白酶能分解附著于蟲體上的抗體,使蟲體上僅有Fab部分,而無(wú)Fc部分,因而不能激活補(bǔ)體以導(dǎo)致蟲體的溶解。

  另外,有幾種寄生蟲感染中發(fā)現(xiàn)有免疫抑制因子。這種因子來(lái)自寄生蟲本身,或存在于宿血液中。例如感染枯氏錐蟲的小鼠血清中就有一種物質(zhì)能在體內(nèi)或體外經(jīng)激活抑制細(xì)胞而抑制抗體反應(yīng)。這種物質(zhì)是分子量為200000的蛋白質(zhì)。越來(lái)越多的證據(jù)表明,寄生蟲感染中或在感染的某些階段,寄生蟲可引起宿主的全身性或局部免疫抑制。

  四、寄生蟲性變態(tài)反應(yīng)

  宿主感染寄生蟲以后所產(chǎn)生的免疫反應(yīng),一方面可以表現(xiàn)為對(duì)再感染的抵抗力,另一方面也可發(fā)生對(duì)宿主有害的變態(tài)反應(yīng)(allergy),又稱超敏反應(yīng)(hypersensitivity reaction)。變態(tài)反應(yīng)是處于免疫狀態(tài)的機(jī)體,當(dāng)再次接觸相應(yīng)抗原或變應(yīng)原時(shí)出現(xiàn)的異常反應(yīng),常導(dǎo)致宿主組織損傷和免疫病理變化。按Gell 和Coombs關(guān)于變態(tài)反應(yīng)的分類,寄生蟲感染的變態(tài)反應(yīng)也可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型,分別稱為速發(fā)型,細(xì)胞毒型、免疫復(fù)合物型,遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型。

  1.速發(fā)型(過(guò)敏反應(yīng)型) 此型多見(jiàn)于蠕蟲感染。蠕蟲的變應(yīng)原刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性Ige 抗體,IgE有親細(xì)胞性,吸附在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面,當(dāng)過(guò)敏原再次進(jìn)入機(jī)體后,與IgE抗體結(jié)合,使肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生脫顆粒變化,從顆粒中釋放出許多活性介質(zhì)如組胺、5-羥色胺、肝素、類胰蛋白酶等。各種介質(zhì)隨血流散布全身,作用于皮膚、粘膜、呼吸道等效應(yīng)器官,引起血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增多等,分別引起蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘等臨床癥狀。重者可因全身小血管擴(kuò)張而引起過(guò)敏性休克。例如血吸蟲尾蚴引起的尾蚴性皮炎屬于局部過(guò)敏反應(yīng);包蟲囊壁破裂,囊液吸收入血而產(chǎn)生過(guò)敏性休克屬全身性過(guò)敏性反應(yīng)。

  2.細(xì)胞毒型 這型變態(tài)反應(yīng)是抗體(IgM、IgG)直接作用于相應(yīng)的細(xì)胞膜上的抗原,在補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞作用下造成的損傷反應(yīng)。細(xì)胞毒型的作用方式有:補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用;抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC);促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用等。在黑熱病、瘧疾患者,寄生蟲抗原吸附于紅血細(xì)胞表面,特異性抗體(IgG或IgM)與之結(jié)合,激活補(bǔ)體,導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解,出現(xiàn)溶血,這是黑熱病或瘧疾貧血的原因之一。

  3.免疫復(fù)合物這型變態(tài)反應(yīng)是抗原與抗體特異性結(jié)合,形成免疫復(fù)合物,在組織中沉著引起的炎癥反應(yīng)。當(dāng)免疫復(fù)合物在血管壁或組織內(nèi)沉著,激活補(bǔ)體,產(chǎn)生趨化因子,將中性粒細(xì)胞吸引至局部,中性粒細(xì)胞吞噬免疫復(fù)合物過(guò)程中脫顆粒,釋放出一系列溶酶體酶類,造成血管壁及其周圍組織損傷。例如瘧疾和血吸蟲病患者常常出現(xiàn)腎小球腎炎,是由于免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)沉著所引起的。

  4.遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型 此型變態(tài)反應(yīng)是由T細(xì)胞介導(dǎo)引起的免疫損傷。致敏的T細(xì)胞再次接觸同時(shí)抗原時(shí),出現(xiàn)分化、增殖、并釋放出多種淋巴因子,吸引、集聚并形成以單核細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng),甚至引起組織壞死。已證明,血吸蟲蟲卵肉芽腫是T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

  在寄生蟲感染中,有的寄生蟲病可同時(shí)存在幾型變態(tài)反應(yīng),甚為復(fù)雜多變,例如血吸蟲病可有速發(fā)型、免疫復(fù)合物型及遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)同時(shí)存在。

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