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藥師考試筆記:中藥化學(xué)—皂苷

顏之推敲藥師考試筆記:中藥化學(xué)—皂苷

注:1.根據(jù)2011年大綱、指南整理;2.轉(zhuǎn)載須注明原創(chuàng)或標(biāo)題。

八、皂苷

(一)基本內(nèi)容

1)皂苷的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

皂苷由皂苷元與糖構(gòu)成。組成皂苷的糖常見(jiàn)的有葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸等。

1苷元為螺旋甾烷類的皂苷稱為甾體皂苷。

2苷元為三萜類的皂苷稱為三萜皂苷。

3由苷元的一個(gè)羥基或羧基與糖形成的苷為單糖苷

4由苷元的二個(gè)羥基或羧基與糖形成的苷為雙糖苷

(2)皂苷的分類

一、甾體皂苷

1螺旋甾烷醇和異螺旋甾烷醇類

1)甾體皂苷元由27個(gè)碳原子組成,分子中都含有A、B、C、D、E和F六個(gè)環(huán),其中A、B、C、D環(huán)為環(huán)戊烷駢多氫菲結(jié)構(gòu)的甾體母核。E環(huán)和F環(huán)以螺縮酮形式相聯(lián)接。

2)B/C和C/D環(huán)反式稠合,A/B環(huán)稠合有反式和順式。

3)分子中可能有多個(gè)羥基,大多數(shù)在C-3上有羥基。

4)E、F環(huán)中有三個(gè)不對(duì)稱碳原子C-20、C-22和C-25。C-20位上的甲基都是α結(jié)構(gòu),

C-25甲基則有兩種構(gòu)型:

當(dāng)甲基位于環(huán)平面上的直立鍵時(shí)為β型,其絕對(duì)構(gòu)型為L(zhǎng)型,稱為螺旋甾烷;

當(dāng)甲基位于環(huán)平面下的平伏鍵時(shí)為α型,其絕對(duì)構(gòu)型為D型,稱為異螺旋甾烷。

5)甾體皂苷分子中不含羧基,呈中性,故又稱中性皂苷。

2呋甾烷醇類

呋甾烷醇類是螺旋甾烷醇或異螺旋甾烷醇類F環(huán)開(kāi)環(huán)后糖與26-OH苷化形成的呋喃甾烷皂苷,此類化合物C-22位引入α-OH或α-OCH3,C-26位有β-0H且與糖相連形成苷鍵,因此,這類皂苷均為雙糖鏈皂苷。

3變形螺旋甾烷醇類

變形螺旋甾烷醇類基本結(jié)構(gòu)亦與螺旋甾烷醇類相同,唯F環(huán)為四氫呋喃環(huán),C-25連有β-CH3和α-CH20H。如燕麥皂苷B。

二、三萜皂苷

三萜皂苷的苷元為三萜類化合物,其基本骨架由6個(gè)異戊二烯單位組成。三萜類型主要有:

1四環(huán)三萜皂苷

1)羊毛脂甾烷型A/B、B/C、C/D環(huán)稠合均為反式,C-10、C-13位均有β-CH3,C-14位有α-CH3,C-17位為β側(cè)鏈,C-20為R構(gòu)型(即C-20為β-H),如豬苓酸A

2)達(dá)瑪烷型: A/B、B/C、C/D均為反式,C-8、C-10上各有一個(gè)β-CH3,C-14上有一個(gè)α-CH3,C-13上為β-H,C-17位有β側(cè)鏈,C-20的構(gòu)型不定(R型或S型),如20(S)-原人參二醇。

2五環(huán)三萜皂苷

1)齊墩果烷型: 是A/B、B/C、C/D環(huán)為反式稠合,而D/E環(huán)則為順式。C-4和C-20位均有偕二甲基,C-10、C-8和C-l7上的甲基為β型,而C-14上的甲基為α型,一般在C-3位上有β-OH。此類皂苷元以齊墩果酸最為多見(jiàn)。

2)烏索烷型:與齊墩果烷型不同處,其中E環(huán)上兩個(gè)甲基的位置有異,即C-19和C-20上各有1個(gè)甲基,其中C-19位上的為β構(gòu)型,C-20位的為α構(gòu)型,C-14上的甲基既有α型,又有β型?!∑浯硇曰衔餅樾芄幔跆K酸)。

3)羽扇豆烷型:E環(huán)為五元碳環(huán),且在E環(huán)C-19位有異丙基以α構(gòu)型取代,A/B、B/C、C/D、D/E均為反式稠合, 最常見(jiàn)的化合物有白樺脂醇和白樺脂酸。

(二)皂苷的理化性質(zhì)

(1)皂苷的性狀、溶解度、發(fā)泡性和溶血性

1性狀

1)皂苷分子量大,不易結(jié)晶。大多為無(wú)色或乳白色無(wú)定形粉末,僅少數(shù)為結(jié)晶體,如常春藤皂苷為針晶。

2)多數(shù)具有苦而辛辣味,對(duì)人體黏膜有強(qiáng)烈的刺激性,鼻內(nèi)黏膜尤其敏感,但也有例外,如甘草皂苷有顯著的甜味。

3)皂苷大多具有吸濕性,應(yīng)干燥保存。

4)多數(shù)三萜皂苷多呈酸性,但也有例外,如人參皂苷、柴胡皂苷等則呈中性。

2溶解度

1)大多數(shù)皂苷極性較大,易溶于水、熱甲醇和乙醇等極性較大的溶劑,難溶于丙酮、乙醚等有機(jī)溶劑。

2)皂苷在含水正丁醇中有較大的溶解度,因此正丁醇常作為提取皂苷的溶劑。

3)次級(jí)苷由于糖數(shù)目的減少極性降低,在水中溶解度減少,易溶于醇、丙酮、乙酸乙酯等。

4)皂苷元?jiǎng)t難溶于水而易溶于石油醚、苯、乙醚、三氯甲烷等低極性溶劑。

5)皂苷有助溶性能,可促進(jìn)其他成分在水中的溶解。

3發(fā)泡性

1)皂苷水溶液經(jīng)強(qiáng)烈振蕩能產(chǎn)生持久性的泡沫,且不因加熱而消失,這是由于皂苷具有降低水溶液表面張力的緣故。

2)皂苷的表面活性與其分子內(nèi)部的親水性和疏水性結(jié)構(gòu)的比例有關(guān),利用表面活性的性質(zhì),可用發(fā)泡實(shí)驗(yàn)初步判斷皂苷類成分的有無(wú)。具體的步驟是:取1g中藥粉末加水1Om1,煮沸10分鐘后過(guò)濾,取濾液強(qiáng)力振蕩,產(chǎn)生持久性的泡沫(15分鐘以上)即呈陽(yáng)性。

3)含蛋白質(zhì)和黏液質(zhì)的水溶液雖也能產(chǎn)生泡沫,但不能持久,很快就消失,據(jù)此可判斷該中藥中是否含有皂苷類化合物。

4溶血性

1)皂苷的水溶液大多能破壞紅細(xì)胞而溶血作用,這是因?yàn)槎鄶?shù)皂苷能與膽甾醇結(jié)合生成不溶性的分子復(fù)合物。

2)但并不是所有皂苷都能產(chǎn)生溶血現(xiàn)象,例如人參總皂苷沒(méi)有溶血現(xiàn)象,但經(jīng)分離后,人參三醇及齊墩果酸為苷元(B型和C型)的人參皂苷具有顯著的溶血作用,而以人參二醇為苷元(A型)人參皂苷則有抗溶血作用。皂苷水溶液肌肉注射易引起組織壞死,口服則無(wú)溶血作用。

3)各類皂苷的溶血作用強(qiáng)弱可用溶血指數(shù)表示,溶血指數(shù)是指在一定條件(等滲、緩沖溶液及恒溫)下能使同一動(dòng)物來(lái)源的血液中紅細(xì)胞完全溶血的最低濃度。

4)中藥提取液中的一些其他成分,如某些植物的樹(shù)脂、脂肪酸、揮發(fā)油等亦能產(chǎn)生溶血作用,應(yīng)注意識(shí)別。

(2)皂苷的水解

1通常采用酸催化水解、氧化水解和酶解等。

2苷鍵所含的糖一般為α-羥基糖,水解條件較為劇烈,一些皂苷元會(huì)發(fā)生脫水、環(huán)合、雙鍵移位、取代基移位和構(gòu)型轉(zhuǎn)化等變化,生成人工產(chǎn)物。

3常選用比較溫和的水解方法,如光分解法、Smith氧化降解法、酶解法或土壤微生物淘汰培養(yǎng)法等。

(3)皂苷的顯色反應(yīng)

1Liebermann反應(yīng):

樣品溶于乙酐中,加入一滴濃硫酸,呈黃→紅→藍(lán)→紫→綠等顏色變化,最后褪色。

2醋酐-濃硫酸(L-B)反應(yīng):

將樣品溶于醋酐中,加入濃硫酸-醋酐(1:20)數(shù)滴,呈色同上。此反應(yīng)可以區(qū)分三萜皂苷(呈紅或紫色)和甾體皂苷(呈藍(lán)綠色)。

3三氯乙酸反應(yīng):

將含皂苷樣品的三氯甲烷溶液滴在濾紙上,加三氯乙酸試液一滴,加熱生成紅色漸變?yōu)樽仙?/span>。在同樣條件下,甾體皂苷加熱至60 ℃顯色,三萜皂苷必須加熱至100℃才能顯色,也生成紅色漸變?yōu)樽仙捎糜诩垖游觥?/p>

4三氯甲烷-濃硫酸反應(yīng):

樣品溶于三氯甲烷后加入濃硫酸,在三氯甲烷層呈現(xiàn)紅色或藍(lán)色,硫酸層有綠色的熒光

5五氯化銻反應(yīng):

將皂苷樣品溶于三氯甲烷或醇后,點(diǎn)于濾紙上,噴以20%五氯化銻的三氯甲烷溶液(不應(yīng)含乙醇和水),干燥后60~70℃加熱,顯藍(lán)色、灰藍(lán)色或灰紫色斑點(diǎn)。

6芳香醛-硫酸或高氯酸反應(yīng):

在使用芳香醛為顯色劑的反應(yīng)中,以香草醛最為普遍,其顯色靈敏,常作為甾體皂苷的顯色劑。除香草醛外,尚可應(yīng)用的還有對(duì)-二甲氨基苯甲醛。

(三)皂苷的提取分離與結(jié)構(gòu)鑒定

1.皂苷的提取分離

(1)皂苷及其苷元的常用提取方法

一、皂苷的提取

1甲醇或乙醇提取-正丁醇萃取法(提取通法):

一般常用不同濃度的乙醇或甲醇作溶劑提取皂苷。醇提取物混懸于水中,先用石油醚、乙醚等親脂性有機(jī)溶劑萃取,除去親脂性雜質(zhì),然后再用水飽和的正丁醇萃取,得到總皂苷。

2甲醇或乙醇提取-丙酮或乙醚沉淀法

醇提取液適當(dāng)濃縮后,加入適量的丙酮或乙醚,則皂苷可能被沉淀析出。

3堿水提取法

一些酸性皂苷,可依其難溶于水,易溶于堿水的性質(zhì),先用堿水提取,再加酸酸化使皂苷沉淀析出。

二、皂苷元的提取

1一般采用加酸加熱將粗皂苷水解,再用與水不相混溶的弱極性有機(jī)溶劑,如苯、氯仿等從水解液中將皂苷元提取出來(lái),或者直接用酸水加熱水解中藥原料中的皂苷,濾除不溶物,水洗,干燥,再用有機(jī)溶劑提取皂苷元。

2在加酸加熱水解提取皂苷元時(shí),應(yīng)注意在劇烈條件下苷元結(jié)構(gòu)發(fā)生脫水、環(huán)合、雙鍵位移等變化。

3分離含有羰基的甾體皂苷元,常用吉拉爾T或吉拉爾P試劑。

(2)利用吸附色譜法和分配色譜法分離、純化皂苷

1吸附色譜法

常用的吸附劑是硅膠、氧化鋁和反相硅膠,洗脫劑一般采用混合溶劑

2分配色譜法

一般用低活性的氧化鋁或硅膠作吸附劑,用不同比例的氯仿-甲醇-水或其他極性較大的有機(jī)溶劑進(jìn)行梯度洗脫。

(3)利用高效液相色譜法分離皂苷

高效液相色譜法

高效液相色譜法是目前分離皂苷類化合物最常用的方法,其分離效能較高。用于皂苷的分離制備一般采用反相色譜柱,以甲醇-水、乙腈-水等系統(tǒng)為洗脫劑。

2.皂苷的結(jié)構(gòu)測(cè)定

(1)MS、13C-NMR譜在三萜皂苷結(jié)構(gòu)測(cè)定中的應(yīng)用

1質(zhì)譜(MS)

1)甾體皂苷:甾體皂苷元的質(zhì)譜中均出現(xiàn)一個(gè)很強(qiáng)的m/z139的基峰和中等強(qiáng)度的m/z115碎片峰以及一個(gè)很弱的m/z126的輔助離子峰。

2)三萜皂苷:對(duì)于具有△12的三萜皂苷,分子中因具有環(huán)乙烯結(jié)構(gòu),容易發(fā)生RDA裂解,根據(jù)生成的碎片離子峰可以確定A、B環(huán)及D、E環(huán)上的取代基性質(zhì)、數(shù)目和位置等。

2NMR譜

1)螺甾烷醇類皂苷元的C-22信號(hào)大多數(shù)情況下出現(xiàn)在δ109.5±0.1處,這是一個(gè)特征標(biāo)志。

2)五環(huán)三萜齊墩果烷型(β-香樹(shù)脂醇型)13C-NMR譜中有6個(gè)季碳信號(hào),烏索烷型(α-香樹(shù)脂醇型)13C-NMR譜中有5個(gè)季碳信號(hào)。羽扇豆烷型13C-NMR譜中有異丙基信號(hào)。

(2)甾體皂苷元的IR光譜特征

1C-25的立體異構(gòu)的區(qū)別

1)25D甾體皂苷有860cm-1、900cm-1、920cm-1及980cm-1四條譜帶,其中900cm-1處的吸收較920cm-1處的強(qiáng)2倍,

2)25L甾體皂苷在860cm-1、900cm-1、920cm-1及980cm-1處也有吸收,其中920cm-1處的吸收較900cm-1處強(qiáng)3~4倍。

2羰基C-11或C-12位是否形成共軛體系:

1)甾體皂苷元的C-11或C-12位有羰基(非共軛體系):則只在1705~1715 cm-1處有一個(gè)吸收峰,且C-11位羰基比C-12位羰基頻率稍高。

2)C-12位羰基成α,β-不飽和酮的體系(有雙鍵成共軛體系):則在1600~1605 cm-1(雙鍵)及1673~1679 cm-1(羰基)處各有一個(gè)吸收峰。

3)有雙鍵的甾體皂苷:在1580~1680 cm-1有紅外吸收,在3070~3085 cm-1和680~980cm-1處可見(jiàn)較弱的吸收峰。

(四)實(shí)例:含皂苷的常用中藥

1.人參

1化學(xué)成分:人參含有皂苷、多糖和揮發(fā)油等多種化學(xué)成分,人參皂苷為人參的主要有效成分之一。

2《中國(guó)藥典》:以人參皂苷為指標(biāo)成分對(duì)人參、西洋參、紅參、人參葉和三七進(jìn)行定性鑒定和含量測(cè)定。

1)人參、西洋參和紅參的質(zhì)量控制成分:人參皂苷Rg1、人參皂苷Re和人參皂苷Rb;

2)人參葉的質(zhì)量控制成分:人參皂苷Rg1和人參皂苷Re;

3)三七的質(zhì)量控制成分:人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1和三七皂苷R1;

3結(jié)構(gòu)與分類

人參皂苷可以分為三類:

1)人參二醇型——A型:屬于達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜皂苷,6位碳無(wú)羥基取代,其皂苷元為20(S)-原人參二醇,如人參皂苷Rb1、Rc、Rd、等。

2)人參三醇型——B型:屬于達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜皂苷,6位碳有羥基取代,其皂苷元為20(s)-原人參三醇,如人參皂苷Re、Rf、Rg1等。

3)齊墩果酸型——C型:屬于齊墩果烷型五環(huán)三萜衍生物,.其皂苷元是齊墩果酸,如人參皂苷Ro

4人參皂苷的提取與分離

1)人參皂苷單體成分的分離一般采用硅膠色譜法,常以三氯甲烷-甲醇-水(65:35:10下層)和正丁醇-乙酸乙酯-水(4:1:5上層)等作為洗脫系統(tǒng).

2)如果用7%HCl的稀乙醇溶液處理人參總皂苷,其酸水解產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜,則可以得到人參二醇、人參三醇和齊墩果酸。

5在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的問(wèn)題:長(zhǎng)期大量服用,可引起興奮、失眠、心悸、口干燥生瘡。服用200ml可出現(xiàn)中毒現(xiàn)象:玫瑰疹、眩暈、出血等。

2.甘草

1主要成分:三萜皂苷以甘草皂苷含量最高甘草皂苷又稱甘草酸,為甘草中的甜味成分。

2《中國(guó)藥典》:將甘草和炙甘草的質(zhì)量控制成分定為甘草皂苷(甘草酸),對(duì)照品采用甘草酸銨,同時(shí)將甘草苷也列入質(zhì)量控制成分之一,對(duì)照品采用甘草苷。

3性狀:

1)無(wú)色柱狀結(jié)晶,mp 220℃(分解), +46.2°。

2)甘草皂苷易溶于稀熱乙醇,幾乎不溶于無(wú)水乙醇或乙醚,但極易溶于稀氨水中,通常利用該性質(zhì)提取甘草皂苷。甘草皂苷水溶液有微弱的起泡性和溶血性;甘草皂苷可以形成鉀鹽或鈣鹽形式,并存在于甘草中;甘草皂苷與5%的稀硫酸在加壓、110~120℃條件下水解,可生成一分子的甘草皂苷元(甘草次酸)和兩分子的葡萄糖醛酸

4生物活性:甘草皂苷和甘草次酸都具有促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)樣的生物活性,臨**作為抗炎藥使用,并用于治療胃潰瘍,但只有18-βH的甘草次酸才具有ACTH樣的作用,18-αH型則沒(méi)有此種生物活性。

5提取方法

1)甘草酸銨鹽制備?。河捎诟什菟嵩碥辗肿又泻然?,可以使用堿溶酸沉法進(jìn)行提取與分離。

2)甘草酸單鉀鹽的制備: 甘草酸不易精制,一般需制成鉀鹽才能進(jìn)一步精制成純品。

3)甘草次酸的制備: 甘草次酸可以通過(guò)將甘草酸單鉀鹽進(jìn)行部分水解制取,得到的甘草次酸粗品經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到甘草次酸晶體。

6甘草在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的問(wèn)題:甘草毒性甚低,有潴鈉排鉀作用,長(zhǎng)期服用,能引起水腫和血壓升高,過(guò)量服用可發(fā)生浮腫、氣喘、頭痛,伴以高血壓、肺水腫,對(duì)老年患者可引發(fā)心臟性氣喘等;甘草次酸可抑制豚鼠甲狀腺功能,有降低基礎(chǔ)代謝的趨勢(shì)。臨床應(yīng)用應(yīng)注意。

3黃芪

1主要成分:在膜莢黃芪中有乙酰黃芪苷Ⅰ、黃芪苷Ⅰ-Ⅷ,異黃芪苷Ⅰ、Ⅱ,黃芪皂苷甲、乙、丙,環(huán)黃芪醇和大豆皂苷Ⅰ;

蒙古黃芪中有黃芪苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和大豆皂苷Ⅰ。

2《中國(guó)藥典》:以黃芪甲苷為黃芪和炙黃芪的質(zhì)量控制成分之一,同時(shí)將另一主要成分毛蕊異黃酮葡萄糖苷也作為兩種藥材質(zhì)量控制成分,以保障藥材的質(zhì)量。

:2結(jié)構(gòu):四環(huán)三萜及五環(huán)三萜苷類。

3性狀:黃芪苷Ⅳ(astragalosideⅣ):又名黃芪甲苷。分子式C41H68 014,分子量784,mp295~296℃。

4生物活性:黃芪皂苷具有多種生物活性,其中黃芪甲苷是黃芪中主要生理活性成分,具有抗炎、降壓、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用,并能促進(jìn)再生肝臟DNA合成和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的功能。

5提取與分離:

黃芪中黃芪皂苷的提取分離,可利用黃芪根粉,經(jīng)石油醚回流提取,硅膠柱色譜分離,石油醚-丙酮洗脫制得。

5臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的問(wèn)題:黃芪臨**主要用于心悸、黃疸等癥,有報(bào)道黃芪注射液致過(guò)敏性休克、發(fā)熱,引起藥物疹等,過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng)慎用,臨床應(yīng)用上應(yīng)注意。

4.柴胡

1主要成分:從干燥根中提取得柴胡總皂苷(約1.6%~3.8%),已證明具有解熱抗炎、抗肝損傷、抗輻射損傷、抗菌等作用,是柴胡的主要有效成分。柴胡貯藏時(shí)需置通風(fēng)干燥處,防霉,防蛀。

2《中國(guó)藥典》指標(biāo)性成分:柴胡皂苷a柴胡皂苷d,兩者的總含量大于等于0.30%。

3結(jié)構(gòu)分類:三萜皂苷。柴胡皂苷元為齊墩果烷衍生物。

1)Ⅰ型的皂苷,其結(jié)構(gòu)中具有13β、28-環(huán)氧醚鍵,是柴胡中的原生苷,如柴胡皂苷a、c、d、e等;

2)Ⅱ型柴胡皂苷為異環(huán)雙烯類,如柴胡皂苷b1、b2等,為柴胡皂苷大多為次生苷;

3)Ⅲ型為△12齊墩果烷衍生物,并且大多在C-11位有及—0CH3取代,柴胡皂苷大多為為次生苷,是因?yàn)樵谔崛∵^(guò)程中植物體內(nèi)所含酸性成分的影響,使Ⅰ型皂苷結(jié)構(gòu)中的環(huán)氧醚鍵開(kāi)裂而產(chǎn)生的,如柴胡皂苷b3、b4等。

4)Ⅳ型具有同環(huán)雙烯結(jié)構(gòu),也被認(rèn)為是原生苷的環(huán)氧醚鍵開(kāi)裂,同時(shí)發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生的,如柴胡皂苷g。

5)Ⅴ型為齊墩果酸衍生物。

6)Ⅳ、Ⅴ型數(shù)量較少。

4在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的問(wèn)題:柴胡具有解熱、抗炎、抗病毒、抗驚厥、抗癲癇、保肝功效,在臨**主要用于治療感冒和瘧疾;柴胡注射液的不良反應(yīng)有過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克及急性肺水腫等,臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意。

5知母

1主要成分:知母中的化學(xué)成分主要為甾體皂苷和芒果苷,還含有木脂素、甾醇、鞣質(zhì)、膽堿等成分。

2《中國(guó)藥典》上將知母皂苷BⅡ芒果苷定為知母藥材的質(zhì)量控制成分,要求知母皂苷BⅡ含量大于等于3.O%,芒果苷的含量大于等于0.7%。

3結(jié)構(gòu)類型:知母根莖中含皂苷約6%,其類型分別為螺甾烷醇類(如知母皂苷AⅢ和BⅠ等)和呋甾烷醇類(如知母皂苷BⅤ等)。其中知母皂苷AⅢ含量最高。

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