腫瘤標(biāo)志物
（一）腫瘤標(biāo)志物的概述
1.腫瘤標(biāo)志物的定義腫瘤標(biāo)志物（TM）是指在腫瘤的發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞本身所產(chǎn)生的或者是由機(jī)體對腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的，反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產(chǎn)物等。
腫瘤抗原可以是腫瘤標(biāo)志物，但腫瘤標(biāo)志物不一定是腫瘤抗原。腫瘤患者血液或體液中腫瘤標(biāo)志物的檢測，對腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、療效觀察、病情監(jiān)測以及預(yù)后評價具有一定的價值。
理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具有以下特性：①靈敏度高，使腫瘤能早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷；②特異性好，即腫瘤患者為陽性，而非惡性腫瘤患者為陰性，因此，能對良、惡性腫瘤進(jìn)行鑒別；③能對腫瘤進(jìn)行定位，即具有器官特異性；④與病情嚴(yán)重程度、腫瘤大小或分期有關(guān)，即腫瘤越大或越晚期，腫瘤標(biāo)志物濃度越高；⑤監(jiān)測腫瘤治療效果，即腫瘤標(biāo)志物濃度增高或降低與治療效果密切相關(guān)；⑥監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)，即腫瘤治療后腫瘤標(biāo)志物濃度降低，腫瘤復(fù)發(fā)時明顯升高；⑦預(yù)測腫瘤的預(yù)后，即腫瘤標(biāo)志物濃度越高，預(yù)后越差，反之亦然。但至今還沒有一種腫瘤標(biāo)志物能完全滿足上述要求。
2.腫瘤標(biāo)志物的分類
（1）胚胎抗原類：如AFP、CEA等。
（2）糖鏈抗原類：如CA125、CA15-3、CA19-9等。
（3）激素類：如小細(xì)胞肺癌可分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），患甲狀腺髓樣癌時降鈣素升高，患絨毛膜細(xì)胞癌時hCG明顯升高。
（4）酶和同工酶類：如患肝癌時GGT升高，患前列腺癌時PAP升高等。
（5）蛋白質(zhì)類：β2微球蛋白、鐵蛋白等在腫瘤發(fā)生時會升高；多發(fā)性骨髓瘤時本-周蛋白陽性，是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物。
（6）癌基因產(chǎn)物類：癌基因表達(dá)的蛋白可作為腫瘤標(biāo)志物，如ras基因蛋白、myc基因蛋白、p53抑癌基因蛋白等。
3.影晌血液和其他體液中腫瘤標(biāo)志物濃度的因素
（1）腫瘤的大小和腫瘤細(xì)胞的數(shù)目。
（2）腫瘤細(xì)胞合成和分泌腫瘤標(biāo)志物的速度。
（3）腫瘤組織的血液供應(yīng)好壞。
（4）腫瘤細(xì)胞是否有壞死和壞死的程度。
（5）腫瘤細(xì)胞的分化程度和腫瘤的分期。
（6）腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)和合成腫瘤標(biāo)志物。
（7）腫瘤標(biāo)志物在體內(nèi)的降解和排泄速度。
4.腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用
（1）高危人群的篩查。
（2）腫瘤的輔助診斷：如AFP對肝癌、PSA對前列腺癌、hCG對絨毛膜細(xì)胞癌、本-周蛋白對多發(fā)性骨髓瘤的診斷有重要參考價值。
（3）腫瘤治療效果的評價。
（4）腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測和預(yù)后判斷。
（二）常見腫瘤標(biāo)志物
1.胚胎抗原類腫瘤標(biāo)志物
（1）甲胎蛋白（AFP）：是胎兒發(fā)育早期，由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，胎兒出生后不久即逐漸消失，通常成人血清中AFP的含量極低，參考值＜20μg／L。
AFP含量明顯升高見于：①原發(fā)性肝癌，常＞300μg／L，但也有部分患者AFP始終不升高；②病毒性肝炎與肝硬化，患者血清中AFP可有不同程度的增高，但一般在300μg／L以下，隨著受損肝細(xì)胞的恢復(fù)，患者血清AFP的含量逐漸下降直至恢復(fù)正常；③生殖系統(tǒng)腫瘤和胚胎性腫瘤，如睪丸癌、畸胎瘤等；④妊娠：婦女妊娠3個月后，血清AFP含量開始升高，7～8個月達(dá)到高峰，一般在400V／L以下，分娩后3周恢復(fù)正常。若孕婦血清中AFP異常升高，應(yīng)考慮有胎兒神經(jīng)管缺損畸形的可能性。
（2）癌胚抗原（CEA）；是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌組織以及胎兒的胃腸管組織中，故名癌胚抗原。正常情況下，血清CEA＜5.0μg／L。
血清CEA升高主要見于：①結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌以及轉(zhuǎn)移性肝癌等，其他惡性腫瘤也有不同程度的陽性率；②腸道息肉、憩室炎、結(jié)腸炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病等也可有不同程度的升高，但陽性的百分率較低；③吸煙者中約有33％的人CEA＞5μg／L。
2.糖鏈抗原類腫瘤標(biāo)志物
（1）癌抗原15-3（CA15-3）：是一種乳腺癌相關(guān)抗原，參考值＜28kU／L對乳腺癌的診斷和術(shù)后隨訪監(jiān)察有一定的價值。
血清CA15-3升高主要見于：①乳腺癌：但在乳腺癌的早期陽性率較低，約為30％，轉(zhuǎn)移性乳腺癌陽性率可達(dá)80％；②其他惡性腫瘤：如肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、原發(fā)性肝癌等也有不同程度的陽性率；③肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤疾?。宏栃月室话愕陀趌0％。
（2）CA125：是很重要的卵巢癌相關(guān)抗原。存在于上皮性卵巢癌組織和患者的血清中，參考值＜35kU／L。
血清CA125升高主要見于：①卵巢癌。手術(shù)和化療有效者CA125水平很快下降，若有復(fù)發(fā)，CA125升高可先于臨床癥狀出現(xiàn)。因此，CA125是觀察療效、判斷有無復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)。②其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率，如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌、其他婦科腫瘤。③非惡性腫瘤，如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等疾病也有不同程度升高，診斷時應(yīng)注意鑒別。④妊娠早期，CA125有升高。
（3）CA 19-9：是一種與胰腺癌、膽囊癌、結(jié)腸癌和胃癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，又稱胃腸癌相關(guān)抗原。胚胎期間胎兒的胰腺、膽囊、肝、腸等組織也存在這種抗原，但正常人體組織中含量很微。參考值＜37kU／L。
血清CA19-9升高主要見于：①胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌、血清CA19-9水平明顯升高，尤其是胰腺癌晚期患者，血清CA19-9濃度可達(dá)40萬kU／L，是重要的輔助診斷指標(biāo)；②胃癌陽性率約為50％，結(jié)腸癌陽性率約為60％；③急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝硬化、肝炎等疾病，CA19-9也有不同程度的升高，注意與惡性腫瘤的鑒別。
3.酶類腫瘤標(biāo)志物
（1）前列腺特異性抗原（PSA）：是一種由前列腺上皮細(xì)胞分泌的蛋白酶。正常人血清內(nèi)含量極微，在前列腺癌時，正常的腺管組織遭到破壞，可見血清中PSA含量升高。臨**測定的總PSA（t-PSA），包括血清中f-PSA和c-PSA。參考值：血清t-PSA＜4.0μg／L，f-PSA＜0.8μg／L，f-PSA／t-PSA＞25％。
血清PSA升高見于：①前列腺癌，但大約25％已明確診斷為前列腺癌的患者，其PSA水平正常；而大約有50％的良性前列腺疾病患者PSA水平增高。②前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖系統(tǒng)的疾病，也可見血清PSA水平升高，故當(dāng)PSA在4.0～10.0μg／L的灰區(qū)時，需進(jìn)行f-PSA和f-PSA／t-PSA比值的測定，若t-PSA、f-PSA同時升高，而且f-PSA／t-PSA比值降低＜10％時，則要考慮前列腺癌可能，須進(jìn)行前列腺穿刺活檢來明確診斷。
在采集患者的血標(biāo)本前進(jìn)行直腸指診、前列腺按摩、導(dǎo)尿等，將會導(dǎo)致血清PSA升高，應(yīng)注意避免。
（2）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）：是烯醇化酶的一種同工酶。此酶在正常人腦組織中含量最高，起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤組織也有異常表達(dá)。參考值＜15pg／L。
血清NSE升高見于：①小細(xì)胞肺癌（SCLC），患者NSE水平明顯高于肺腺癌、肺鱗癌、大細(xì)胞肺癌等非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），可用于鑒別診斷，監(jiān)測小細(xì)胞肺癌放療、化療后的治療效果；②神經(jīng)母細(xì)胞瘤，患者NSE水平異常增高，而Wilms瘤則升高不明顯，因此測定NSE的水平可用于上述疾病的診斷和鑒別診斷；③神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，如嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等血清NSE也可增高。
NSE也存在于正常紅細(xì)胞中，標(biāo)本溶血會影響測定結(jié)果，因此采血時要特別注意避免溶血。
（3）a-L-巖藻糖苷酶測定（AFU）：是一種溶酶體酸性水解酶，廣泛分布于人體各種細(xì)胞的溶酶體內(nèi)以及血液和體液中，參考值＜420μmol／L。
血清AFU升高見于：①原發(fā)性肝癌患者血清中AFU活性明顯升高，AFP陰性的肝癌患者中AFU也可見升高，因?yàn)锳FU活性與AFP濃度無相關(guān)性，特別是小肝癌患者，AFU陽性率顯著高于AFP。因此，兩者聯(lián)合檢測有較好的互補(bǔ)作用。②其他惡性腫瘤，如肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮頸癌等也可有部分病例升高。③慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例AFU升高，隨病情好轉(zhuǎn)AFU下降，動態(tài)監(jiān)測有助于與肝癌的鑒別。④妊娠期間，AFU升高，分娩后迅速下降。
4.激素類腫瘤標(biāo)志物
（1）人絨毛膜促性腺激素（hCG）：是胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白類激素，正常婦女受孕后9～13天hCG即有明顯升高，是監(jiān)測早孕的重要指標(biāo)。在異常情況下，惡性腫瘤也可產(chǎn)生hCG。參考值上限為5IU／L。
血清hCG升高見于：①滋養(yǎng)層腫瘤和生殖細(xì)胞腫瘤，如葡萄胎、絨毛膜細(xì)胞癌、精原細(xì)胞睪丸癌等，絨毛膜細(xì)胞癌hCG l00％升高，可達(dá)l00萬IU／L。胚胎性腫瘤除hCG升高外，AFP也呈陽性。②其他惡性腫瘤，如乳腺癌、胃腸道癌、肺癌、胰腺癌等也可見升高，但百分率較低。③良性疾病，如卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥、肝硬化等hCG也可見增高。
（2）降鈣素（CT）：參考值＜100ng／L。
血清降鈣素升高見于：①甲狀腺髓樣癌，其他腫瘤如肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也見增高；②腎功能衰竭患者降鈣素常升高。
由于降鈣素在血液中的半衰期短，約為10分鐘，樣本收集后應(yīng)及時處理，冷凍保存。
5.蛋白質(zhì)類腫瘤標(biāo)志物
（1）β2-微球蛋白（β2M）：人體除成熟紅細(xì)胞和胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞以外，所有的有核細(xì)胞都有β2M，特別是淋巴細(xì)胞表面尤為豐富。在惡性腫瘤、骨髓瘤、淋巴瘤以及腎臟疾病時，血和尿中的β2M常升高，可作為估價腎功能和腫瘤病情變化的監(jiān)測指標(biāo)。參考值：血清＜2.4mg／L；尿＜320μg／L。
血清β2-M升高見于：①惡性腫瘤，如肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等，血清β2M明顯升高，尿中β2M也可增高；②腎臟疾病，如急慢性腎盂腎炎、先天性腎小管酸中毒、腎小管藥物性損害（慶大霉素、卡那霉素、多黏菌素）、腎小管重金屬中毒性損害等，尿中β2M升高；③腎移植排斥反應(yīng)時，尿中β2M升高；④免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、艾滋病等，血清中β2M升高。
（2）鐵蛋白（ferritin，F(xiàn)er）：是體內(nèi)含鐵最豐富的蛋白，主要在肝臟合成，其量的多少是判斷體內(nèi)是否缺鐵的敏感指標(biāo)。血清鐵蛋白升高還與腫瘤有關(guān)，癌細(xì)胞具有較強(qiáng)合成鐵蛋白的能力，因此也是一種腫瘤標(biāo)志物，可協(xié)助對腫瘤的診斷和預(yù)后估計。血清參考值：男性15～200μg／L；女性l2～150μg／L。
血清鐵蛋白升高見于：①各種惡性腫瘤，如白血病、淋巴瘤，胰腺、肺或肝臟的實(shí)體腫瘤及乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時；②各種炎癥感染、急性心肌梗死、反復(fù)輸血等情況，血液內(nèi)鐵蛋白增加；肝硬化、肝壞死及其他慢性肝病由于組織內(nèi)鐵蛋白釋放增加，血液內(nèi)鐵蛋白也增加；③當(dāng)鐵蛋白＜12μg／L時即可診斷為缺鐵，隱性缺鐵時，一般生化指標(biāo)往往正常，而鐵蛋白已出現(xiàn)降低，因此鐵蛋白也是診斷隱性缺鐵性貧血的可靠指標(biāo)。
6.其他常用腫瘤標(biāo)志物
近年來，新的腫瘤標(biāo)志物層出不窮，已達(dá)上百種，大部分有成套試劑盒供應(yīng)，操作可按說明書進(jìn)行。
（三）腫瘤標(biāo)志物檢測的注意事項(xiàng)
1.標(biāo)本采集
血液標(biāo)本的正確采集和保存是腫瘤標(biāo)志物測定結(jié)果準(zhǔn)確的重要保證。
2.檢測方法和試劑
3.腫瘤標(biāo)志物檢測的干擾因素
（1）攜帶污染對檢測結(jié)果的影響。
（2）“鉤狀效應(yīng)”對檢測結(jié)果的影響。
（3）嗜異性抗體對檢測結(jié)果的影響。
（四）腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用
一種腫瘤可分泌多種腫瘤標(biāo)志物，而不同的腫瘤或同種腫瘤的不同組織類型可有相同的腫瘤標(biāo)志物，而且在不同的腫瘤患者體內(nèi)，腫瘤標(biāo)志物的質(zhì)和量變化也較大。因此，單獨(dú)檢測一種腫瘤標(biāo)志物，可能會因?yàn)闇y定方法的敏感性不夠而出現(xiàn)假陰性，聯(lián)合檢測多種腫瘤標(biāo)志物有利于提高檢出的陽性率。
