他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系|副作用：

1.他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系

（1）3，5-二羥基羧酸是產(chǎn)生酶抑制活性的必需結(jié)構(gòu)，含有內(nèi)酯的化合物須經(jīng)水解才能起效，可看作前體藥物。

（2）3，5-二羥基的絕對構(gòu)型必須與洛伐他汀中3，5-二羥基的構(gòu)型一致。

（3）改變c-5與環(huán)系之間兩個(gè)碳的距離會(huì)使活性減弱或消失。

（4）在C-6和c-7間引入雙鍵會(huì)使活性增加或減弱。當(dāng)結(jié)構(gòu)中環(huán)系為環(huán)A或某些雜環(huán)時(shí)，C-6和c-7問為非雙鍵結(jié)構(gòu)對活性有利；為其他環(huán)系時(shí)，C-6和C-7問引入雙鍵結(jié)構(gòu)對活性有利。

環(huán)A部分：

（5）十氫化萘環(huán)與酶活性部位結(jié)合是必需的，若以環(huán)己烷基取代，則活性是其1/10000.

（6）酯側(cè)鏈的立體化學(xué)對活性影響不大，若酯轉(zhuǎn)換為醚則活性降低。

（7）在2位引入甲基可增加活性。醫(yī)學(xué)|教育|網(wǎng)搜集整理

（8）當(dāng)R1為β-羥基時(shí)可增加親水性，對某些細(xì)胞顯專屬性。

（9）W、x、Y可以為碳或氮，n為0或1.

（10）4-氟苯基與中心芳環(huán)不能共平面。

（11）當(dāng)R為芳烴時(shí)比R為烷烴時(shí)的親脂性和抑制活性高。

2.他汀類藥物的副作用

西立伐他?。–erivastatin）予1997年上市，雖然其降血脂作用較好，但由于引起橫紋肌溶解的副作用而撤出市場的。橫紋肌溶解是一種罕見的骨骼肌衰弱，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致死亡。實(shí)際上，所有他汀類藥物可能均有一定程度的橫紋肌溶解副作用，而西立伐他汀相關(guān)的引起危及生命的橫紋肌溶解病例報(bào)告頻率明顯地比其他他汀類藥物更頻繁。