本章重點(diǎn)：細(xì)胞間信息傳遞過程、細(xì)胞間信息物質(zhì)，受體的類型及特點(diǎn)，細(xì)胞膜受體介導(dǎo)的信息傳遞途徑；包括 cAMP-蛋白激酶途徑、Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑、cGMP-蛋白激酶途徑、酪氨酸蛋白激酶途徑、核因子кB途徑。細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞途徑。信息傳遞途徑的交互聯(lián)系。

　　本章難點(diǎn)：G蛋白的結(jié)構(gòu)和功能、受體的結(jié)構(gòu)及功能、Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑、酪氨酸蛋白激酶途徑。

　　一．細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

　　要點(diǎn)：細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括:細(xì)胞釋放信號分子→與靶細(xì)胞受體特異結(jié)合→對信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換→啟動各種轉(zhuǎn)導(dǎo)物偶聯(lián)的信號傳遞系統(tǒng)→產(chǎn)生生物效應(yīng)。

　　(一)信息物質(zhì)

　　1．細(xì)胞間信息物質(zhì)：由特定細(xì)胞釋放的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞活動的化學(xué)物質(zhì)。有蛋白質(zhì)和肽類氨基酸及其類固醇一氧化氮等信號分子。除經(jīng)典的激素外，還包括生長因子、細(xì)胞因子等。

　　2．細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)：很多信號分子作為第一信使不能透過細(xì)胞膜，通過受體，激活細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子，引起生物效應(yīng)稱為第二信使。常見的第二信使包括cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等。

　　基本要求：

　　1． 掌握細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。

　　2． 熟悉細(xì)胞間信息物質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)。

　　基本概念

　　1． 細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：

　　2． 第二信使：激素與受體結(jié)合后,靶細(xì)胞內(nèi)有膜外激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的 某些小分子化合物,如cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等,在激素作用中起信息傳遞和放大作用。這些靶細(xì)胞內(nèi)的小分子化合物成為第二信使。

　　二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體

　　受體分為兩類：

　　（一）膜受體

　　1．環(huán)狀受體 (離子通道型受體)

　　多為神經(jīng)遞質(zhì)受體,受體分子構(gòu)成離子通道。受體與信號分子結(jié)合后變構(gòu)，導(dǎo)致通道開放或關(guān)閉。引起迅速短暫的效應(yīng)。

　　2．蛇型受體

　　7個跨膜α-螺旋受體, 有100多種，都是單條多肽鏈糖蛋白，如G蛋白偶聯(lián)型受體。

　　3．單跨膜α-螺旋受體

　　包括酪氨酸蛋白激酶型受體和非酪氨酸蛋白激酶型受體。

　　（1） 酪氨酸蛋白激酶型受體 這類受體包括生長因子受體、胰島素受體等。與相應(yīng)配體結(jié)合后，受體二聚化或多聚化，表現(xiàn)酪氨酸蛋白激酶活性，催化受體自身和底物Tyr磷酸化，有催化型受體之稱。

　?。?） 非酪氨酸蛋白激酶型受體，如生長激素受體、干擾素受體等，。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，可偶聯(lián)并激活下游不同的非受體型TPK，傳遞調(diào)節(jié)信號。

　　（二）胞內(nèi)受體

　　位于胞液或胞核，結(jié)合信號分子后，受體表現(xiàn)為反式作用因子，可結(jié)合DNA順式作用元件，活化基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。包括類固醇激素受體、甲狀腺激素受體等。 胞內(nèi)受體都是單鏈蛋白，有4個結(jié)構(gòu)區(qū)：①高度可變區(qū) ②DNA結(jié)合區(qū) ③激素結(jié)合區(qū) ④絞鏈區(qū)

　　(三)受體與配體作用的特點(diǎn)是：①高度親和力，②高度特異性，③可飽和性

　　基本要求：

　　1．掌握受體的概念。

　　2．熟悉膜受體及胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)、類型及特點(diǎn)。

　　3．了解受體與配體結(jié)合的特點(diǎn)。

　　基本概念:

　　1． 受體：位于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，能特異性識別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，膜受體多為鑲嵌糖蛋白：胞內(nèi)受體全部為DNA結(jié)合蛋白。受體在細(xì)胞信息傳遞過程中起極為重要的作用。

　　2． G蛋白：即鳥苷酸結(jié)合蛋白，是一類位于細(xì)胞膜胞漿面、能與GDP或GTP結(jié)合的外周蛋白，由α、β、γ三個亞基組成。以三聚體存在并與GDP結(jié)合者為非活化型。當(dāng)α亞基與GTP結(jié)合并導(dǎo)致βγ二聚體脫落時則變成活化型，可作用于膜受體的不同激素,通過不同的G蛋白介導(dǎo)影響質(zhì)膜上某些離子通道或酶的活性，繼而影響細(xì)胞內(nèi)第二信使?jié)舛群秃罄m(xù)的生物學(xué)效應(yīng)。

　　三、信息的傳遞途徑

　　要點(diǎn)：分為膜受體介導(dǎo)和膜內(nèi)受體介導(dǎo)的兩條信息途徑。

　　（一） 受體介導(dǎo)的信息途徑

　　1．cAMP-蛋白激酶途徑

　　是激素代謝調(diào)節(jié)的主要途徑。該途徑的特征是靶細(xì)胞內(nèi)濃度改變和激活蛋白激酶A。其信息傳遞過程可歸納為: 胞外信息物質(zhì)→受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→蛋白激酶→酶或功能蛋白→生物學(xué)效應(yīng)。

　　胰高血糖素、腎上腺素、甲狀旁腺素等到達(dá)靶細(xì)胞后，與膜受體結(jié)合?；罨募に?受體復(fù)合物可結(jié)合G蛋白，釋出激活的G蛋白。再激活腺苷酸環(huán)化酶。

　　2． cAMP的生成及作用

　　腺苷酸環(huán)化酶 磷酸二酯酶

　　ATP————————→cAMP ————————→5’-AMP

　　Mg2+ PPi Mg2+ H2O

　　cAMP可活化cAMP依賴性蛋白激酶（ PKA），PKA為變構(gòu)酶 。

　　3．PKA的作用：PKA屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可使酶、靶蛋白等磷酸化，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。

　?。?） PKA對代謝的調(diào)節(jié)： PKA使物質(zhì)代謝中關(guān)鍵酶磷酸化共價修飾，改變關(guān)鍵酶活性，可調(diào)節(jié)糖原代謝，脂肪動員等物質(zhì)代謝過程。

　?。?）PKA對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)：cAMP濃度升高可使某些基因的表達(dá)增加，這些基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有共同的DNA序列，稱為cAMP應(yīng)答元件（CRE），轉(zhuǎn)錄因子稱CRE結(jié)合蛋白(CREB) 能與CRE結(jié)合， C亞基還可催化CRE調(diào)節(jié)蛋白(CREM)及轉(zhuǎn)錄因子磷酸化激活，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。此外PKA可使組蛋白磷酸化后與DNA結(jié)合松弛而分離。

　　（二）Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

　　以細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度變化為共同特征 ,Ca2+為第二信使。通過多種鈣結(jié)合蛋白直接或間接影響酶活性和離子通道的開關(guān)，而產(chǎn)生生理效應(yīng)。

　　1．Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑

　　該信號通路是以三磷酸肌醇(IP3)及二脂酰甘油(DAG) 為第二信使的雙信號途徑。

　　（1）IP3和DAG的功能

　　當(dāng)去甲腎上腺素、抗利尿激素等與受體結(jié)合后，通過G蛋白介導(dǎo)磷脂酶C，催化膜磷脂PIP2水解生成IP3和DAG，IP3和DAG分別通過兩條途徑參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。IP3主要釋放細(xì)胞內(nèi)儲存的Ca2+,使胞液中Ca2+增加,然后通過Ca2+-鈣調(diào)蛋白系統(tǒng)影響細(xì)胞功能；DAG可活化PKC,然后催化細(xì)胞內(nèi)各底物磷酸化。

　　（2） PKC的功能 屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。

　?、?調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝作用 PKC激活可使底物蛋白的絲\蘇氨酸磷酸化，還可提高胞漿內(nèi) Ca2+濃度, PKC參與調(diào)節(jié)的過程相當(dāng)廣泛。

　?、?調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用 PKC到胞核磷酸化反式作用因子，加快立早基因的表達(dá)，此過程稱為初級應(yīng)答。反式作用因子穿進(jìn)核膜，再被PKC磷酸化而活化，促進(jìn)細(xì)胞增殖基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，稱為次級應(yīng)答。

　　2．Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑 IP3為水溶性小分子，與胞液受體結(jié)合，可促進(jìn) Ca2+通道開放，胞液Ca2+濃度升高，Ca2+結(jié)合鈣調(diào)蛋白(CAM)使其激活。進(jìn)而激活Ca2+-CAM蛋白激酶。

　　受CaM激酶磷酸化調(diào)節(jié)的底物非常廣泛，包括代謝關(guān)鍵酶，信號相關(guān)酶類，如腺苷酸環(huán)化酶等。還通過靶蛋白磷酸化促使平滑肌收縮，加速神經(jīng)遞質(zhì)合成，促進(jìn)基因表達(dá)和細(xì)胞增殖。

　　基本要求:

　　1．熟悉影響細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的因素。

　　2．掌握PKA的結(jié)構(gòu)、激活過程及PKC的功能。

　　3．掌握cAMP-蛋白激酶途徑、Ca2+-磷脂、Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑的特點(diǎn)及過程。

　　基本概念:

　　1. 鈣調(diào)蛋白(CAM)：是細(xì)胞內(nèi)的重要調(diào)節(jié)蛋白由一條多肽鏈組成,有4個結(jié)合位點(diǎn),當(dāng)胞漿內(nèi)Ca2+增高，與結(jié)合,其構(gòu)象發(fā)生改變而激活Ca2+- CAM激酶。

　　2. cAMP依賴性蛋白激酶（ PKA）：是一種由兩個催化亞基(C)和兩個調(diào)節(jié)亞基(R)組成的四聚體 。每個上有兩個cAMP結(jié)合位點(diǎn),當(dāng)cAMP與R結(jié)合后, R脫落,游離的C是底物蛋白特定的絲/蘇氨酸殘基磷酸化。因其活性受cAMP調(diào)控,故稱cAMP依賴性蛋白激酶。

　　（三） cGMP 蛋白激酶途徑（PKG途徑）

　　cGMP 是激活蛋白激酶G（PK G）的第二信息分子，鳥甘酸環(huán)化酶（GC）作用于GTP 產(chǎn)生cGMP，人體細(xì)胞中存在兩種類型的鳥甘酸環(huán)化酶：結(jié)合型GC和可溶性GC， 它們的激活方式不同。結(jié)合型GC是漿膜整合蛋白，激素如心鈉素與其膜受體結(jié)合后激活該酶，該酶再催化GTP生成 cGMP，cGMP水平升高，進(jìn)一步激活蛋白激酶G。可溶性酶是與亞鐵血紅素結(jié)合的胞漿蛋白, 可被一氧化氮激活. 一氧化氮合酶催化精氨酸生成NO ，NO與亞鐵血紅素結(jié)合并激活可溶性GC，可使cGMP水平升高并激活蛋白激酶G，PKG可使平滑肌松弛從而導(dǎo)致血管舒張。 硝酸甘油也可以產(chǎn)生NO而具有同樣作用。

　　（四） 酪氨酸蛋白激酶（TPK）途徑

　　單個跨膜α螺旋受體有兩種，一種主要是生長因子受體， 膜外區(qū)是配體結(jié)合部位，跨膜區(qū)是單個α螺旋，胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性， 這類受體屬于催化型受體。 另一類受體的胞內(nèi)區(qū)很短并沒有TPK活性 ，兩類受體分別介導(dǎo)不同的細(xì)胞信息傳遞途徑。

　　1 受體型TPK —Ras —MAPK途徑

　　胰島素、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、表皮生長因子（EGF）或血小板源生長因子（PDGF）類配體與TPK受體結(jié)合后，受體二聚體化和自身磷酸化。然后中介分子如Grb 2和SOS,通過其SH2結(jié)構(gòu)域與 受體胞內(nèi)區(qū)上已磷酸化的酪氨酸結(jié)合，進(jìn)一步激活 Ras，Ras 是小分GTP結(jié)合蛋白, 與GTP結(jié)合是活性形式，與GDP 結(jié)合是非活性形式. 激活的Ras再激活 raf 1, raf 1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶， 它通過磷酸化激活MAPKKK, 然后MAPKKK通過磷酸化級聯(lián)反應(yīng)以次激活 MAPKK和MAPK。最后 MAPK進(jìn)入細(xì)胞核，通過磷酸化調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，影響某些基因的轉(zhuǎn)錄。

　　2 JAK—STAT途徑

　　配體是大部分細(xì)胞因子和部分生長因子及激素，受體是非催化型受體，它借助于胞漿中的TP K傳遞信息。 配體與非催化型受體結(jié)合后使JAK與受體的胞內(nèi)區(qū)結(jié)合而被激活, JAK是一類胞漿TPK，它通過使STAT磷酸化而激活，激活的STAT由胞漿進(jìn)入細(xì)胞核, 不但把信息帶到細(xì)胞核，而且它作為轉(zhuǎn)錄因子可以直接調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。

　　二 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息途徑

　　配體是類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3和維甲酸，受體位于細(xì)胞核或細(xì)胞漿，屬于配體誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子。配體是脂溶性分子，可穿過細(xì)胞膜和細(xì)胞核膜進(jìn)入細(xì)胞核 ，與核內(nèi)受體結(jié)合后使受體的構(gòu)像改變而被激活, 受鐵二聚體化后與基因上游的激素應(yīng)答元件（HRE）結(jié)合而激活基因轉(zhuǎn)錄。

　　總之， 細(xì)胞信息傳遞途徑包括配體 受體和轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。配體主要包括激素 細(xì)胞因子和生長因子等。 受體包括膜受體和胞內(nèi)受體。轉(zhuǎn)導(dǎo)分子包括小分子轉(zhuǎn)導(dǎo)體和大分子轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白及蛋白激酶。膜受體包括七個跨膜α螺旋受體和單個跨膜α螺旋受體，前一種膜受體介導(dǎo)的信息途徑包括PK A途徑, PKC途徑, Ca離子和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑和PKG途徑，第二信使分子如cAMP DG IP3 Ca cGMP等參與這些途徑的信息傳遞。 后一種 膜受體介導(dǎo)TPK—Ras—MAPK途徑和JAK STAT途徑等。 胞內(nèi)受體的配體是類固醇激素、維生素D3、甲狀腺素和維甲酸等，胞內(nèi)受體屬于可誘導(dǎo)性的轉(zhuǎn)錄因子，與配體結(jié)合后產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子活性而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。通過細(xì)胞信息途徑把細(xì)胞外信息分子的信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞核， 產(chǎn)生許多生物學(xué)效應(yīng)如離子通道的開放或關(guān)閉和離子濃度的改變 酶活性的改變和物質(zhì)代謝的變化 基因表達(dá)的改變和對細(xì)胞生長、發(fā)育、分化和增值的影響等。