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一、概述
1.核酸的消化 食物中的核酸大多以核蛋白的形式存在。核蛋白在胃中受胃酸的作用,分解成核酸與蛋白質(zhì)。核酸在小腸中受胰液和腸液中各種水解酶的作用逐步水解,最終生成堿基和戊糖。產(chǎn)生的戊糖被吸收參加體內(nèi)的戊糖代謝;嘌呤和嘧啶堿主要被分解排出體外。食物來源的嘌呤和嘧啶很少被機(jī)體利用。
2.核苷酸的分布 核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位,人體內(nèi)的核苷酸主要有機(jī)體細(xì)胞自身合成,核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。核苷酸在體內(nèi)的分布廣泛。細(xì)胞中主要以5′-核苷酸形式存在。細(xì)胞中核糖核苷酸的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過脫氧核糖核苷酸。不同類型細(xì)胞中的各種核苷酸含量差異很大,同一細(xì)胞中,各種核苷酸含量也有差異,核苷酸總量變化不大。
3.核苷酸的生物學(xué)功用 ①作為核酸合成的原料,這是核苷酸最主要的功能;②體內(nèi)能量的利用形式;③參與代謝和生理調(diào)節(jié);④組成輔酶;⑤活化中間代謝物。
基本要求:掌握核苷酸的生物學(xué)功用。了解核酸消化概況,及核苷酸的分布情況。
二、嘌呤核苷酸代謝
要點:
(一)嘌呤核苷酸的合成代謝 體內(nèi)嘌呤核苷酸的合成有兩條途徑,一是從頭合成途徑,一是補(bǔ)救合成途徑,其中從頭合成途徑是主要途徑。
1.嘌呤核苷酸的從頭合成
肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官,其次是小腸粘膜和胸腺。嘌呤核苷酸合成部位在胞液,合成的原料包括磷酸核糖、天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳單位及CO2等。主要反應(yīng)步驟分為兩個階段:首先合成次黃嘌呤核苷酸(IMP),然后IMP再轉(zhuǎn)變成腺嘌呤核苷酸(AMP)與鳥嘌呤核苷酸(GMP)。嘌呤環(huán)各元素來源如下:N1由天冬氨酸提供,C2由N10-甲酰FH4提供、C8由N5,N10-甲炔FH4提供,N3、N9由谷氨酰胺提供,C4、C5、N7由甘氨酸提供,C6由CO2提供。嘌呤核苷酸從頭合成的特點是:嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子基礎(chǔ)上逐步合成的,不是首先單獨(dú)合成嘌呤堿然后再與磷酸核糖結(jié)合的。反應(yīng)過程中的關(guān)鍵酶包括PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶、PRPP合成酶。PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶是一類變構(gòu)酶,其單體形式有活性,二聚體形式無活性。IMP、AMP及GMP使活性形式轉(zhuǎn)變成無活性形式,而PRPP則相反。從頭合成的調(diào)節(jié)機(jī)制是反饋調(diào)節(jié),主要發(fā)生在以下幾個部位:嘌呤核苷酸合成起始階段的PRPP合成酶和PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶活性可被合成產(chǎn)物IMP、AMP及GMP等抑制;在形成AMP和GMP過程中,過量的AMP控制AMP的生成,不影響GMP的合成,過量的GMP控制GMP的生成,不影響AMP的合成;IMP轉(zhuǎn)變成AMP時需要GTP,而IMP轉(zhuǎn)變成GMP時需要ATP。
2.嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成
反應(yīng)中的主要酶包括腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT),次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)。嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成的生理意義:節(jié)省從頭合成時能量和一些氨基酸的消耗;體內(nèi)某些組織器官,例如腦、骨髓等由于缺乏從頭合成嘌呤核苷酸的酶體系,而只能進(jìn)行嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成。
3.嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變
IMP可以轉(zhuǎn)變成AMP和GMP,AMP和GMP也可轉(zhuǎn)變成IMP。AMP和GMP之間可相互轉(zhuǎn)變。
4.脫氧核苷酸的生成
體內(nèi)的脫氧核苷酸是通過各自相應(yīng)的核糖核苷酸在二磷酸水平上還原而成的。核糖核苷酸還原酶催化此反應(yīng)。
5.嘌呤核苷酸的抗代謝物
①嘌呤類似物:6-巰基嘌呤(6MP)、6-巰基鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤等。6MP應(yīng)用較多,其結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似,可在體內(nèi)經(jīng)磷酸核糖化而生成6MP核苷酸,并以這種形式抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP及GMP的反應(yīng)。
?、诎被犷愃莆铮旱s絲氨酸和6-重氮-5-氧正亮氨酸等。結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺相似,可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用,從而抑制嘌呤核苷酸的合成。
?、廴~酸類似物:氨喋呤及甲氨喋呤(MTX)都是葉酸的類似物,能競爭抑制二氫葉酸還原酶,使葉酸不能還原成二氫葉酸及四氫葉酸,從而抑制了嘌呤核苷酸的合成。
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分解代謝反應(yīng)基本過程是核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷,進(jìn)而在酶作用下成自由的堿基及1-磷酸核糖。嘌呤堿最終分解成尿酸,隨尿排出體外。黃嘌呤氧化酶是分解代謝中重要的酶。嘌呤核苷酸分解代謝主要在肝、小腸及腎中進(jìn)行。嘌呤代謝異常:尿酸過多引起痛風(fēng)癥,患者血中尿酸含量升高,尿酸鹽晶體可沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎等處,導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病。臨床上常用別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥。
基本概念
1.從頭合成途徑(de novo synthesis):體內(nèi)嘌呤核苷酸的合成代謝中,利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料,經(jīng)過一系列酶促反應(yīng),合成嘌呤核苷酸稱為從頭合成途徑。
2.補(bǔ)救合成途徑(salvage pathway):利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷,經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程,合成嘌呤核苷酸,稱為補(bǔ)救合成途徑。
3.自毀容貌癥:又稱(Lesch-Nyhan綜合癥),是由于某些基因缺乏而導(dǎo)致HGPRT完全缺失的患兒,表現(xiàn)為自毀容貌癥。
基本要求
掌握嘌呤核苷酸從頭合成的原料,部位,關(guān)鍵酶,關(guān)鍵調(diào)節(jié),及抗代謝物的主要種類和作用機(jī)制。掌握嘌呤核苷酸分解代謝參加的關(guān)鍵酶,主要終產(chǎn)物。熟悉嘌呤核苷酸從頭合成的步驟及調(diào)節(jié)。熟悉嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成的幾種反應(yīng)及參與的酶。
三.嘧啶核苷酸代謝
(一)嘧啶核苷酸的合成代謝
1.嘧啶核苷酸的從頭合成
肝是體內(nèi)從頭合成嘧啶核苷酸的主要器官。嘧啶核苷酸從頭合成的原料是天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2等。反應(yīng)過程中的關(guān)鍵酶在不同生物體內(nèi)有所不同,在細(xì)菌中,天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶是嘧啶核苷酸從頭合成的主要調(diào)節(jié)酶;而在哺乳動物細(xì)胞中,嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)酶主要是氨基甲酰磷酸合成酶II。主要合成過程:形成的第一個嘧啶核苷酸是乳氫酸核苷酸(OMP),進(jìn)而形成尿嘧啶核苷酸(UMP),UMP在一系列酶的作用下生成CTP。dTMP由dUMP經(jīng)甲基化生成的。嘧啶核苷酸從頭合成的特點是先合成嘧啶環(huán),再磷酸核糖化生成核苷酸。
2.嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成
主要酶是嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,能利用尿嘧啶、胸腺嘧啶及乳氫酸作為底物,對胞嘧啶不起作用。
3.嘧啶核苷酸的抗代謝物
?、汆奏ゎ愃莆铮褐饕?-氟尿嘧啶(5-FU),在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镕dUMP或FUTP后發(fā)揮作用。
?、诎被犷愃莆铮和堰士勾x物。
?、廴~酸類似物:同嘌呤抗代謝物。
?、馨⑻前眨阂种艭DP還原成dCDP。
(二)嘧啶核苷酸的分解代謝
嘧啶核苷酸在酶作用下生成磷酸、核糖及自由堿基,產(chǎn)生的嘧啶堿進(jìn)一步分解。胞嘧啶脫氨基轉(zhuǎn)變成尿嘧啶,尿嘧啶最終生成NH3、CO2及β-丙氨酸。胸腺嘧啶降解成β-氨基異丁酸。
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