在基因水平上，T細胞修飾腫瘤細胞上的靶抗原是通過編碼CAR的基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒的插入調(diào)節(jié)的。通常CAR是由鼠科抗體來源的腫瘤靶向單鏈片段長度抗體（scFv）組成的。該抗體融合CD28共刺激受體跨膜區(qū)和胞質(zhì)域信號區(qū)，融合到CD36胞質(zhì)域信號區(qū)。T細胞表達的CAR基因產(chǎn)物隨后識別和裂解表達靶抗原的正常細胞和腫瘤胞。19-28z是一種CAR特異表達在正常B細胞及多數(shù)B細胞腫瘤上的CD19抗原。

　　體內(nèi)和體外實驗表明人的T 淋巴細胞表達19-28zCAR裂解兩種SCID-Beige小鼠的CD19+腫瘤細胞系。雖然這些數(shù)據(jù)與腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)測的基因調(diào)控是一致的。然而這些研究卻沒有表述基因水平上的免疫療法的潛在有限性。具體的說，以前的研究顯示，基因水平上靶向T 淋巴細胞是容易被腫瘤微環(huán)境包括CD4+CD25hi調(diào)節(jié)T淋巴細胞（Tregs）和抑制性細胞因子TGF2所抑制。T淋巴細胞進一步調(diào)節(jié)并表達IL-12的細胞因子，使T淋巴細胞變得耐受這些抑制因子。

　　最近研究顯示人效應T 淋巴細胞通過自體調(diào)節(jié)性T細胞或外生TGF2形成顯著的抑制耐受。臨床上相關(guān)的同源的和免疫活性hCD19+細胞腫瘤模型已經(jīng)在實驗室里通過應用CD19基因敲除的轉(zhuǎn)基因C57BL6 小鼠，hCD19基因敲入小鼠（mCD19-/-hCD19+/-）完成。這些研究1）更好定義了免疫抑制微環(huán)境的功能；2）基因水平上評估IL-12分泌的靶向T淋巴細胞在調(diào)整該微環(huán)境的角色；3）研究安全性并且通過開發(fā)和測試自殺基因方法選擇性地刪除可使腫瘤逃逸的T淋巴細胞。醫(yī)學教`育網(wǎng)搜集整理

　　該課題的目標驗證假說：假說1：IL-12分泌的靶向T淋巴細胞抵抗在腫瘤微環(huán)境中存在的抑制因子，這些抑制因子包括Tregs，抑制細胞因子TGF2和IL-10，PD-L1以及在腫瘤微環(huán)境中表達活化T細胞的PD-1；假說2：局部化的靶向T 淋巴細胞的IL-12分泌將吸收或激活其他宿主免疫細胞，包括NK細胞和腫瘤浸潤性淋巴胞，從而增強抗腫瘤免疫；假說3：研究IL-12的分泌的靶向T淋巴細胞在免疫宿主的潛在副作用，并進一步測試一種新的自殺基因以根除被轉(zhuǎn)移的T淋巴細胞從而完全消除腫瘤，并提高這種治療方法的安全性。從這些研究獲得的結(jié)果最終將揭開IL-12 分泌的腫瘤靶向T淋巴細胞基本原理，并為將來的惡性腫瘤患者適應性免疫療法臨床實驗打基礎(chǔ)。醫(yī)學教`育網(wǎng)搜集整理

　　通過基因療法， 腫瘤患者的自身免疫細胞可以通過這樣的方式調(diào)節(jié)以致他們能更好的識別和殺死癌細胞。我們已經(jīng)使用這項技術(shù)來在白血病患者中做測試。課題的目標是提高這些細胞的功能使他們更好的治療化療后的癌癥患者。醫(yī)學教`育網(wǎng)搜集整理