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肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是肺小動脈病變,肺動脈阻力進(jìn)行性升高而肺靜脈壓力正常為主要特征,最終可導(dǎo)致右心衰竭的一類惡性心血管疾病。根據(jù)我國特發(fā)性和家族性肺動脈高壓注冊登記資料,接受傳統(tǒng)治療患者1年生存率僅為68%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于法國2006年的結(jié)果。法國肺動脈高壓患者生存率改善主要?dú)w功于近10年來靶向治療藥物的廣泛應(yīng)用。
一、肺動脈高壓的概念及分類
肺動脈高壓是肺高血壓病臨床診斷分類中的第一大類,包括特發(fā)性肺動脈高壓、家族性肺動脈高壓、相關(guān)因素所致肺動脈高壓、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓、肺靜脈閉塞病和肺毛細(xì)管瘤共5個亞類。
從血流動力學(xué)角度來看,是指海平面水平,右心導(dǎo)管測得肺動脈平均壓(mPAP)>25mmHg(靜息下),或>30mmHg(運(yùn)動時),同時心排血量減少或正常和肺毛細(xì)血管嵌壓≤15mmHg.
從病理學(xué)角度分析,則是由于各種原因引起肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞,包括離子通道的損傷,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高,平滑肌細(xì)胞過度收縮,增殖,凋亡減弱等一系列血管重構(gòu)過程,引起肺血管閉塞,血管阻力增加。
二、肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制
1.前列環(huán)素信號傳導(dǎo)通路:前列環(huán)素(PG12)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞中的花生四烯酸在前列環(huán)素合酶的作用下合成。前列環(huán)素通過增加細(xì)胞內(nèi)CAMP含量誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞松弛和增殖,而肺動脈高壓患者體內(nèi)的前列環(huán)素合酶活性降低,前列環(huán)素水平下降,導(dǎo)致血管舒張和抗增生作用相對不足,而血管收縮物質(zhì)如血栓素水平卻增加。
2.內(nèi)皮素- 1 (ET-1)信號傳導(dǎo)通路:內(nèi)皮素是一種21-氨基酸肽,由內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶催化大內(nèi)皮素而產(chǎn)生,具有強(qiáng)大的促血管收縮和強(qiáng)力促有絲分裂作用。研究已經(jīng)證實(shí),肺動脈高壓患者肺組織內(nèi)和血漿中內(nèi)皮素水平明顯增加,肺血管清除ET-1能力下降。內(nèi)皮素主要通過血管平滑肌細(xì)胞的ETA 受體和血管平滑肌細(xì)胞與肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的ETB受體發(fā)揮作用。ETA和ETB受體共同介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生,ETA受體介導(dǎo)血管收縮,ETB受體主要通過內(nèi)皮素- 1的清除使血管擴(kuò)張或收縮。血漿內(nèi)皮素- 1水平與肺動脈高壓的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。
3.一氧化氮(NO)信號傳導(dǎo)通路:No主要由NO合酶催化精氨酸合成的,通過復(fù)雜的途徑,作用于血管平滑肌細(xì)胞的cGMP使血管擴(kuò)張。cGMP通過cGMP激酶降解。5型磷酸二酯酶抑制劑可抑制cGMP激酶,從而增強(qiáng)NO擴(kuò)張肺血管的作用。肺動脈高壓病人NO合成酶表達(dá)下降,促進(jìn)血管收縮和細(xì)胞增殖。
三、靶向治療
近年來針對以上的肺動脈高壓多種發(fā)病機(jī)制及其不同環(huán)節(jié)已開發(fā)出或正在研制某些針對性的靶向治療藥物,與原有的傳統(tǒng)治療藥物聯(lián)合應(yīng)用,極大豐富了肺動脈高壓藥物治療手段。
1.基線治療靶點(diǎn)
?。╨)改變生活方式
肺動脈高壓患者常有不同程度的精神緊張和心理抑郁,醫(yī)師應(yīng)重視這一治療靶點(diǎn),積極開展患者教育,告知患者不要長期臥床,鼓勵適當(dāng)活動。避免過重體力活動或去高原旅行(海拔高于1500m),乘飛機(jī)需補(bǔ)充氧氣,限鈉飲食(<2400mg/日),提高機(jī)體免疫力,盡量預(yù)防流感和肺炎鏈球菌肺炎,避免服用食欲抑制劑,收縮鼻竇藥。注意某些藥物與治療肺動脈高壓藥物的相互作用,如優(yōu)降糖或環(huán)抱菌素與波生坦,硝酸鹽類與西地那非。避免妊娠、分娩和強(qiáng)體力勞動,雌激素避孕藥可能會增加靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險。肺動脈高壓患者選擇性外科手術(shù)應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險/利益比。
?。?)傳統(tǒng)治療
根據(jù)患者心功能情況適當(dāng)應(yīng)用利尿劑,減輕右心衰竭。應(yīng)用過程中應(yīng)密切觀察電解質(zhì)與腎功能變化。艾森曼格綜合征患者應(yīng)用利尿劑更需謹(jǐn)慎。
低氧是導(dǎo)致肺血管收縮的主要因素之一。持續(xù)低流量吸氧能夠改善缺氧和降低肺動脈壓力,慢性低氧血癥患者(Pa02<60mmHg)應(yīng)長程氧療,使動脈血氧飽和度達(dá)90%以上。
地高辛可改善肺動脈高壓患者的右室功能不全,并能增加靜息時右心排血量約10%,繼而緩解左心室受擠壓的情況,可應(yīng)用于心臟擴(kuò)大、心輸出量低的患者。尤其是并發(fā)心房顫動的患者。
特發(fā)性肺動脈高壓患者給予華法林治療后可延長生存時間,主要原因是患者肺血管床可原位血栓形成,加重肺血管病變。因此建議肺動脈高壓病人常規(guī)服用華發(fā)林并使INR維持在1.5-2.0之間。相關(guān)因素導(dǎo)致的肺動脈高壓是否應(yīng)用抗凝藥意見尚不一致,結(jié)締組織病或門脈高壓患者雖可增加胃腸道出血,但一般還是建議在無禁忌的情況下適當(dāng)給予抗凝治療。應(yīng)注意與一些藥物的相互作用。
2.鈣通道阻滯劑
約10%的特發(fā)性肺動脈高壓患者的急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)為長期陽性,因而對鈣通道阻滯劑敏感。對鈣通道阻滯劑長期敏感患者的生活質(zhì)量和生存率顯著優(yōu)于不敏感的患者,其10年生存率幾乎為100%,而短期敏感的生存率則會明顯下降。所以需要強(qiáng)調(diào),急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性患者應(yīng)用鈣通道拮抗劑基本沒有益處,還可能導(dǎo)致惡化,因此禁忌在缺乏血管藥物試驗(yàn)基礎(chǔ)上使用鈣通道拮抗劑。用藥過程中須密切觀察鈣通道阻滯劑的安全性和有效性,根據(jù)病情調(diào)整劑量。用藥原則為基礎(chǔ)心率快的患者考慮地爾硫卓類藥物,基礎(chǔ)心率慢(<60bpm)的患者考慮二氫吡啶類藥物。
不良反應(yīng):
?、?通氣/灌注失調(diào)加重,增加肺內(nèi)分流,動脈血氧分壓下降;
?、?矛盾性肺動脈壓升高;
?、?誘發(fā)心力衰竭或肺水腫;
?、茆?。
因此,重癥肺動脈高壓患者使用鈣通道阻滯劑時應(yīng)住院觀察,通常從小劑量開始,并需密切觀察用藥反應(yīng),特別是用藥早期和增加劑量時。
3.新型靶向藥物
?。?)內(nèi)皮素受體拮抗劑
內(nèi)皮素-1(Endothelin-1,ET-1)是有效的內(nèi)源性血管收縮劑和平滑肌細(xì)胞促分裂素,可以使肺血管收縮和過渡增生引起肺動脈高壓。ET-1的作用由ETA和ETB受體介導(dǎo)。
波生坦(Bosentan)是一種非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑,可競爭性地抑制ET-1與ET-A受體和ET-B受體的結(jié)合,從而阻斷ET-1的作用。波生坦可明顯改善6min步行距離和血流動力學(xué),并延長生存時間。適用于WHO功能分級II_IV級特發(fā)性肺動脈高壓、先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓和結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓患者的治療。
由于波生坦有潛在肝損害的不良反應(yīng),因此建議治療期間至少每月監(jiān)測1次肝功能。如轉(zhuǎn)氨酶增高小于等于正常值高限3倍,可以繼續(xù)用藥觀察;3- 5倍之間,可以減半劑量繼續(xù)使用或暫停用藥,每2周監(jiān)測1次肝功能,待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后再次使用;5-8倍之間,暫停用藥,每2周監(jiān)測一次肝功能,待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后可考慮再次用藥,達(dá)8倍以上時,需要停止使用,不再考慮重新用藥。
目前在歐洲和美國已經(jīng)上市選擇性ETA受體拮抗劑,西他生坦和安貝生坦,初步臨床研究顯示對肺動脈高壓患者安全有效,長期療效有對于進(jìn)一步研究。
(2)前列環(huán)素及結(jié)構(gòu)類似物
最早上市的肺動脈高壓治療藥物是FLOLAN,就是內(nèi)源性前列環(huán)素(epoprostenol),至今為止仍然是心功能IV級患者首選治療方法,但是我國目前沒有上市。另外,此藥價格昂貴,使用復(fù)雜,不良反應(yīng)較多。
吸入伊洛前列素(llalprost)與內(nèi)源性前列環(huán)素結(jié)構(gòu)類似,化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,半衰期較短。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)包括AIR研究證實(shí),伊洛前列素可以安全有效的治療中重度肺動脈高壓,短期內(nèi)應(yīng)用可改善6min 步行距離,血流動力學(xué)參數(shù)和生存時間。2004年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療WHO功能分級III-IV級的肺動脈高壓患者。該藥于2006年3月在我國上市。由于肺泡內(nèi)小動脈與終末細(xì)支氣管和肺泡解剖關(guān)系毗鄰,伊洛前列素吸入后首先沉積在肺泡表面,使緊鄰肺泡的小肺動脈、微動脈平滑肌和毛細(xì)血管前括約肌優(yōu)先擴(kuò)張,避免首過效應(yīng)的影響而最大程度發(fā)揮藥物的治療作用。
伊洛前列素每次吸入的劑量應(yīng)因人而異,具體需要急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)來評價。長期應(yīng)用該藥,可降低肺動脈壓力和肺血管阻力,提高運(yùn)動耐量,改善生活質(zhì)量。兒童患者依從性差,一般不使用此類藥物。吸入伊洛前列素的常見不良反應(yīng)有咳嗽、頭痛、充血,個別可引起發(fā)熱。另外在國外已經(jīng)被批準(zhǔn)上市前列環(huán)素類藥物還有曲前列環(huán)素、貝前列環(huán)素等。特別是曲前列環(huán)素,長期療效比較獲得國外醫(yī)生的認(rèn)可。醫(yī),學(xué)教育網(wǎng)搜集整理
?。?)磷酸二酯酶抑制劑
肺動脈高壓患者肺動脈內(nèi)皮受損,NO合成下降,補(bǔ)充NO是一理想靶向治療方法,但是劑量控制很難操作,特別在國內(nèi)暫時無法實(shí)現(xiàn)。
NO可直接激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(cGMP),而cGMP可激活cGMP激酶,使鉀離子通道開放,抑制鈣離子內(nèi)流,使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低,松弛肺血管平滑肌。因此NO舒張血管效應(yīng)依賴于能夠增加并維持血管平滑肌細(xì)胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依賴磷酸二酯酶5(PDE5),PDE-5抑制劑可在這一環(huán)節(jié)阻止cGMP降解,增加cGMP的細(xì)胞內(nèi)濃度,發(fā)揮其擴(kuò)血管作用。同時PDE-5在肺血管平滑肌中高表達(dá)是應(yīng)用選擇性PDE5抑制劑治療肺動脈高壓的的分子基礎(chǔ)。
目前已經(jīng)上市的PDE5抑制劑有西地那非 (Sildenafi1)和伐地那非等藥物,其中西地那非在國外已經(jīng)增加肺動脈高壓的適應(yīng)癥,是一強(qiáng)力、高選擇性的PDE-5抑制劑,能改善肺動脈高壓患者的運(yùn)動耐量、功能分級及血流動力學(xué)。西地那非的不良反應(yīng)有頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血。
新型PDE-5抑制劑伐地那非在國內(nèi)的臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出較好療效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍;而且價格較西地那非更為低廉,但國際上對其研究較少,僅有小規(guī)模研究提示其可能對肺動脈高壓患者有益;國內(nèi)正在進(jìn)行相關(guān)臨床研究,初步結(jié)果顯示安全有效。長期結(jié)果有待于進(jìn)一步研究。
?。?)聯(lián)合治療
根據(jù)已闡明的肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制,聯(lián)合應(yīng)用針對不同治療靶點(diǎn)的藥物,將成為肺動脈高壓更為有效的治療選擇。一些藥物如PDE抑制劑可以提高和延長其它藥物如前列環(huán)素的作用。聯(lián)合治療的目的在于充分發(fā)揮各種藥物的作用,醫(yī),學(xué)教育網(wǎng)搜集整理最大程度降低不良反應(yīng)的發(fā)生。目前的聯(lián)合用藥方案往往從伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意選擇兩種或三種聯(lián)合,目前多數(shù)專家推薦PDE-5抑制劑和波生坦的聯(lián)合,用于患者長期治療。對于急性右心衰竭和嚴(yán)重心力衰竭的患者,可以考慮短期聯(lián)合伊洛前列素和PDE-5抑制劑,但是注意,這個方案不適合長期應(yīng)用。
4.其它新型靶向治療方法
?。╨)基因治療
McMurtry等研究發(fā)現(xiàn),6例特發(fā)性肺動脈高壓患者肺動脈survivin基因過度表達(dá),吸入腺病毒攜帶的survivin突變體對野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠進(jìn)行基因治療,可降低肺血管阻力,右室肥大和肺動脈中膜肥厚。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明,抑制surivivin可誘導(dǎo)肺動脈平滑肌細(xì)胞凋亡,降低增殖,因此抑制肺動脈高壓患者中survivin的不適當(dāng)表達(dá)將成為靶向治療肺動脈高壓的的新策略。
?。?)血管活性腸肽(Vasoactive intestinalpeptide,VIP)
VIP最初是起神經(jīng)遞質(zhì)作用的神經(jīng)肽,現(xiàn)在認(rèn)為它是有效的體肺循環(huán)血管擴(kuò)張劑。Petkov等研究發(fā)現(xiàn),特發(fā)性肺動脈高壓病人血漿和肺組織中VIP缺乏,這種激素的替代治療可實(shí)質(zhì)性的改善病人血流動力學(xué)參數(shù)和預(yù)后參數(shù)而沒有不良反應(yīng)。在研究的8例病人中,VIP能夠降低肺動脈平均壓、提高心輸出量和混合靜脈血氧飽和度。因此VIP可能將成為靶向治療特發(fā)性肺動脈高壓的一種新型藥物。
(3)PDE-lc抑制劑
在肺組織內(nèi)主要的磷酸二酯酶同工酶是PDE-5.而PDE-1主要在大腦和血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)。Schermuly等研究發(fā)現(xiàn),PDE-lc在缺氧型肺動脈高壓醫(yī),學(xué)教育網(wǎng)搜集整理大鼠肺動脈中的表達(dá)上調(diào),與肺血管阻力增加相關(guān)聯(lián),PDE-lc抑制劑可抑制肺動脈血管平滑肌細(xì)胞增殖,從而為治療肺動脈高壓提供了新的靶點(diǎn)。
(4)抗癌藥物
在20%-80%的肺血管疾病患者中可出現(xiàn)由內(nèi)皮細(xì)胞增殖構(gòu)成的叢樣病變,研究發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺動脈高壓中77%的叢樣病變是單克隆的,被特征化為“微小腫瘤”,IPAH病人中內(nèi)皮細(xì)胞單克隆增生,揭示新生物的形成可能與IPAH的發(fā)病機(jī)理有關(guān),因此抗腫瘤藥物,比如TK抑制劑等都成為肺動脈高壓靶向治療研究的熱點(diǎn)。
四、展望
肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展,可以幫助我們發(fā)現(xiàn)更多的肺動脈高壓治療靶點(diǎn),從而有機(jī)會制定更有效的靶向治療方案。因此,積極開展相關(guān)基礎(chǔ)病理研究是戰(zhàn)勝肺動脈高壓的根本。
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