Silodosin（西洛多辛）是日本Kissei制藥公司發(fā)明的α1－受體拮抗劑，可用于治療與良性前列腺增生（BPH）或肥大相關(guān)的癥狀。Kissei公司與DaiichiSankyo公司合作申請，已于2006年5月在日本獲得上市批準(zhǔn)，使用的商品名是Urief（R）。Kissei公司還將silodosin授權(quán)給美國Watson制藥公司，后者最近在2008年8月獲FDA申請上市。

　　良性前列腺增生（BPH）是老年男性常見病之一，以前列腺的非惡性增大為特征。在60歲或以上的老年人中有50%以上患有此癥，而在85歲及以上的老年人中有90%以上者發(fā)病。其發(fā)病原因尚未闡明，一般認(rèn)為與性激素和膽固醇等的分泌、代謝失調(diào)有關(guān)。有人認(rèn)為，老年人因垂體－促性腺激素－睪丸的作用途徑減弱或因內(nèi)源性變化，使睪丸退化、性機(jī)能下降、睪酮值降低、前列腺因結(jié)締組織增多，使腺上皮改變、前列腺增大。前列腺的增大會壓迫尿道，導(dǎo)致膀胱尿流不暢，甚至堵塞膀胱出口。在人類前列腺中存在α1A-腎上腺素受體，該受體的激活會加重尿道梗阻和排尿困難癥狀。因此，通過阻斷α1A-腎上腺素受體的結(jié)合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，從而改善癥狀。

　　西洛辛為選擇性α1A-腎上腺能阻滯劑，臨床前研究表明，其對尿道的選擇性效應(yīng)分別較哌唑嗪（prazosin）和坦洛辛高12和7.5倍。西洛辛能明顯抑制去甲腎上腺素引起的人前列腺收縮；對大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活動亢進(jìn)有劑量依賴性的抑制作用，并能提高膀胱收縮的壓力閾值。這些數(shù)據(jù)提示，西洛辛除可改善膀胱功能外，對緩解良性前列腺肥大相關(guān)癥狀也有效。

　　與對所有α-受體亞型均有高親和常數(shù)的（pKD＞9）哌唑嗪和坦索羅辛（tamsulosin，已上市用于前列腺增生引起的排尿障礙）比較，西洛多辛（10-2000pmol/L）僅對α1A-腎上腺素受體有較高的親和力（pKD＝10.5），而對α1B-及α1D-腎上腺素受體的親和力不明顯。競爭性結(jié)合試驗(yàn)也顯示，[3H]－西洛多辛對α1A-受體亞型具有高的締合能力（pKi＝10.4）比對α1B（pKi＝8.1）和α1D（pKi＝8.6）高。[3H]-西洛多辛對鼠頜下腺的α1A受體亞型表現(xiàn)出高親和力，而對鼠肝的α1B受體亞型無親和力。

　　有人采用經(jīng)腦干橫切術(shù)消除大腦功能的實(shí)驗(yàn)犬為對象，比較了西洛多辛、坦索羅辛和哌唑嗪對電刺激下腹神經(jīng)引起的犬尿道壓力增加的抑制作用。結(jié)果表明，靜脈給藥后，西洛多辛對尿道的選擇性作用分別比哌唑嗪高12倍，比坦索羅辛高7.5倍。西洛多辛能明顯抑制去甲腎上腺素引起的人前醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理列腺收縮（K＝9.45±0.025），藥效與坦索羅辛相當(dāng)，而比哌唑嗪更強(qiáng)。西洛多辛與人體前列腺的親和力比其對人腸系膜動脈的親和力高100倍。

　　有關(guān)裸鼠組織的結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究表明：西洛多辛在肝中（Ki=16nmol/L）和頜下腺中（Ki=0.15nmol/L）的抑制曲線符合單室模型，而在心肌膜上則即有低親和、也有高親和的結(jié)合位點(diǎn)。

　　對表達(dá)α1A受體亞型的CHO細(xì)胞，西洛多辛能抑制去甲腎上腺素引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，其IC50為（0.32±0.05）nmol/L；而對表達(dá)α1B和α1D的CHO細(xì)胞的作用較弱，即使高濃度的藥物也不能起到完全抑制作用。此外，實(shí)驗(yàn)表明，與[3H]－哌唑嗪相比，[3H]－西洛多辛對人的主要含α1A受體亞型的前列腺膜的親和力更高；而且，西洛多辛對人的前列腺的親和力比對含α1B受體亞型的主動脈樣本的親和力高出200倍。

　　西洛多辛對BPH大鼠模型的膀胱活動亢進(jìn)有劑量依賴性的抑制作用，并能提高膀胱收縮的壓力閾。這表明本品除能改善膀胱功能外，對BPH的刺激癥狀也有改善作用。

　　在對藥物與α1受體的結(jié)合程度進(jìn)行評估時，采用了有關(guān)西洛多辛與人和大鼠體內(nèi)前列腺α1受體結(jié)合的有關(guān)參數(shù)。結(jié)果表明，口服用藥0.5～6小時后，被藥物結(jié)合的α1受體比率在60%～90%范圍內(nèi)，24小時后降為40%.

　　與同類藥物哌唑嗪和坦索羅辛不同，西洛多辛（賽洛多辛）對位于前列腺和膀胱頸的α1A－受體有高度選擇性，而對α1B－和α1D－受體的親和力不明顯。它阻滯這部位的α1A－受體，松弛平滑肌，導(dǎo)致尿流速改善和BPH癥狀減輕。西洛多辛對α1A－受體的選擇性結(jié)合較對心血管相關(guān)的α1B－受體的選擇性大，從而使對目標(biāo)器官的活性最大化，而對血壓的潛在影響最小化。多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試醫(yī)`學(xué)教育 網(wǎng)搜集整理驗(yàn)，923例BPH患者每天1次口服8mg本品，12周。主要終點(diǎn)以國際前列腺癥狀分（IPSS）測定，與安慰劑組比較，BPH癥狀顯著改善。次要終點(diǎn)包括尿流速和生活質(zhì)量的改善也明顯。在2項(xiàng)研究中發(fā)生率大于2％的最常見副作用是射精（精液）減少和眩暈。

　　西羅多辛在在中國沒有申請專利，但有申請行政保護(hù)的可能，Kissei公司正在中國進(jìn)行本品的臨床研究。本品開發(fā)不涉及知識產(chǎn)權(quán)糾紛，但需要規(guī)避由行政保護(hù)帶來的風(fēng)險。我公司已打通原料小試合成工藝并正在進(jìn)行原料穩(wěn)定性研究過程中，尋求國內(nèi)資深藥品生產(chǎn)企業(yè)共同研究開發(fā)，進(jìn)行中試工藝放大研究以及國內(nèi)藥品注冊申報。