近日，由《中國病毒病雜志》、《中華傳染病雜志》、《肝臟》和《臨床肝膽病雜志》等14家雜志共同發(fā)起撰寫的《核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理》正式發(fā)布，并由中國肝炎防治基金會在全國12個城市開展歷時半年的以“正視耐藥、透視未來”為主題的慢性乙肝耐藥共識巡講。

耐藥問題是核苷（酸）類藥物用于慢性乙型肝炎（慢性乙肝）治療時面臨的最大挑戰(zhàn)之一。行之有效的耐藥預(yù)防和管理是提高抗乙型肝炎病毒（簡稱乙肝病毒，HBV）療效、縮短療程、改善預(yù)后和減少醫(yī)療成本的重要措施。近年相繼更新的歐洲、美國、亞太和我國慢性乙肝診治指南都對核苷（酸）類藥物耐藥預(yù)防和管理提出了新的認(rèn)識和建議。

耐藥現(xiàn)狀及其危害

耐藥是影響核苷（酸）類藥物抗乙肝病毒治療療效的重要障礙。當(dāng)用核苷（酸）類藥物長期治療時，耐藥的發(fā)生較為常見。耐藥不僅可使已取得的治療效果（如組織學(xué)改善等）喪失，還可導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化，使疾病進(jìn)展（如肝炎復(fù)燃、肝臟失代償、肝衰竭等）。

已有多項研究顯示，耐藥患者的肝硬化和肝癌發(fā)生率明顯高于非耐藥患者。交叉耐藥、多藥耐藥等將增加后續(xù)治療的難度，限制再治療的選擇。

耐藥病毒株的傳播可能導(dǎo)致嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，耐藥引起的rtA181T/sW172*突變株可能有潛在致癌性，隨訪有突變株和無突變株的患者，26個月時其肝癌發(fā)生率分別為30%和1.8%.此外，耐藥還會顯著增加長期治療的醫(yī)療成本?；谀退幍膰?yán)重危害，預(yù)防耐藥至關(guān)重要醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。

我國核苷（酸）類藥物耐藥問題嚴(yán)重，與不規(guī)范使用這些藥物和醫(yī)患對耐藥認(rèn)識不足有關(guān)。

有調(diào)查顯示，我國醫(yī)生對耐藥重要性的認(rèn)識明顯低于韓國和美國；在歐美和日韓等國家和地區(qū)的核苷（酸）類藥物初治患者中，使用高效、低耐藥核苷（酸）類藥物的患者比例為80%～90%，而我國大陸高達(dá)81%的患者仍采用低效、高耐藥核苷（酸）類藥物初始治療，其中30%使用拉米夫定（LAM），35%使用國產(chǎn)阿德福韋酯（ADV）。

同時，患者接受核苷（酸）類藥物治療期間存在單藥隨意序貫、隨意頻繁換藥或加藥、耐藥后不合理加藥或換藥等多種不規(guī)范情況，約半數(shù)患者自行停藥。

耐藥的發(fā)生機(jī)制及檢測

耐藥機(jī)制

HBV耐藥株的產(chǎn)生可以用進(jìn)化論的觀點解釋。由于乙肝病毒高復(fù)制率、低保真性的特點，易出現(xiàn)突變，經(jīng)過藥物壓力（包括作用靶點、藥物動力學(xué)屏障、耐藥基因屏障、抗病毒藥物療效和耐藥通路）的篩選，再經(jīng)由環(huán)境適應(yīng)（肝內(nèi)復(fù)制空間和適應(yīng)性）過程，最終出現(xiàn)耐藥病毒株。

目前在我國獲準(zhǔn)上市的4種核苷（酸）類藥物中，以LAM的耐藥發(fā)生率最高，恩替卡韋（ETV）最低。

耐藥檢測手段

臨床耐藥監(jiān)測主要包括HBV復(fù)制水平監(jiān)測和隨訪以及肝臟生化指標(biāo)檢測，應(yīng)采用靈敏或相對固定的檢測技術(shù)。

目前我國尚缺乏規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一的基因型耐藥檢測方法，常用技術(shù)包括核酸序列分析、限制性片段長度多態(tài)性分析、線性探針反向雜交技術(shù)、基因芯片技術(shù)等，其各有優(yōu)缺點，尚須標(biāo)準(zhǔn)化。

耐藥管理要點

原發(fā)無應(yīng)答管理

應(yīng)確認(rèn)患者依從性如何，其次須進(jìn)行HBV RT基因區(qū)測序以鑒定可能存在的耐藥突變，從而針對性地早期更換更有效的藥物，或加用強(qiáng)效、無交叉耐藥的藥物。

部分應(yīng)答管理

在確認(rèn)患者依從性后，根據(jù)藥物的抗病毒療效和耐藥基因屏障調(diào)整治療方案。

須注意的是，目前對強(qiáng)效、低耐藥的藥物（如ETV）治療48周時出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答的處理方法仍有爭議?？筛鶕?jù)患者的基線和治療48周時的HBVDNA水平及治療期間HBVDNA動態(tài)變化綜合考慮。如對于基線高病毒載量、HBVDNA持續(xù)下降者可繼續(xù)使用原藥物，隨治療時間延長，仍能獲得病毒學(xué)應(yīng)答，且耐藥率很低。

挽救治療

核苷（酸）類藥物治療期間應(yīng)定期監(jiān)測HBV DNA以早期發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破。在確認(rèn)患者依從性良好的情況下，一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，應(yīng)及時挽救治療，選擇加用無交叉耐藥的抗病毒藥物。

此外，亦可考慮加用聚乙二醇干擾素（PEGIFN）治療，但是基于安全性考慮，替比夫定（LdT）不能與PEGIFN聯(lián)合應(yīng)用。

耐藥管理重在預(yù)防

了解患者既往治療史

首先應(yīng)詳細(xì)詢問患者既往應(yīng)用的核苷（酸）類藥物的種類、劑量、療效和耐藥情況，對于制訂后續(xù)方案具有重要的指導(dǎo)作用。

初始藥物選擇

初始選擇強(qiáng)效、高耐藥基因屏障的核苷（酸）類藥物是預(yù)防耐藥最有效的策略。

亞太、歐洲和美國肝病學(xué)會的慢性乙肝診療共識或指南均推薦，核苷（酸）類藥物初治患者應(yīng)選擇強(qiáng)效、高耐藥基因屏障的抗病毒藥物，即ETV和替諾福韋（TDF，尚未在我國上市）作為優(yōu)選或一線單藥治療。我國指南也建議：“如條件允許，初始治療時宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物”。

初始選擇高耐藥基因屏障藥物不僅能降低耐藥的發(fā)生，減少耐藥相關(guān)的并發(fā)癥，同時毋需在治療前進(jìn)行基因型耐藥檢測，減少治療監(jiān)測的次數(shù)，并降低挽救治療的需求和節(jié)省相關(guān)成本。

患者教育

研究表明，高達(dá)40%的病毒學(xué)突破可能與耐藥無關(guān)，而與患者依從性差有關(guān)。調(diào)查顯示，我國22%～27%患者對耐藥的嚴(yán)重性和核苷（酸）類藥物長期治療的重要性缺乏認(rèn)識，僅46.3%的慢性乙肝患者認(rèn)識到抗病毒治療重要性，多數(shù)患者對抗病毒治療期望值過高，這是導(dǎo)致依從性不佳的重要原因，近半數(shù)患者自行停藥也是LAM治療中耐藥發(fā)生的重要原因。加強(qiáng)患者對疾病的認(rèn)識和依從性教育，有助于提高患者對長期治療重要性的認(rèn)識，降低耐藥發(fā)生。

避免單藥隨意序貫

應(yīng)嚴(yán)格避免低耐藥基因屏障或交叉耐藥藥物的單藥隨意序貫治療，如LAM序貫LdT或ADV.單藥隨意序貫可誘發(fā)多藥耐藥突變和交叉耐藥的風(fēng)險。另有研究顯示，LAM治療后換用ETV，病毒學(xué)應(yīng)答較差，且易發(fā)生耐藥。

嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證

為降低耐藥風(fēng)險，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，避免不必要的治療。如肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常、高病毒載量、乙肝e抗原陽性的免疫耐受期患者），應(yīng)當(dāng)避免使用核苷（酸）類藥物治療。

此外，加強(qiáng)對醫(yī)務(wù)人員抗病毒治療耐藥預(yù)防和管理的教育，避免不規(guī)范治療情況，包括單藥隨意序貫治療、短期內(nèi)頻繁換藥或加藥，以及耐藥后不合理加藥或換藥等，有助于降低耐藥發(fā)生。同時，學(xué)術(shù)界、政府部門及醫(yī)藥企業(yè)之間的良性互動是有效降低核苷（酸）類藥物使用不規(guī)范和耐藥發(fā)生的必要條件。