甲胎蛋白具有抑制PTEN的生物學功能:

北京大學和海南醫(yī)學院聯(lián)合對肝癌細胞特異性標志物甲胎蛋白（AFP）進行長時間的研究，發(fā)現(xiàn)AFP具有抑制PTEN的生物學功能，導致肝癌細胞耐受全反式維甲酸誘導的凋亡，這是AFP新功能的發(fā)現(xiàn)。近日以題為“Alpha-fetoprotein: a new member of intracellular signal molecules in regulation of the PI3K/AKT signaling in human hepatoma cell lines”在國際著名癌癥雜志《International Journal of Cancer》再次發(fā)表封面論文。

甲胎蛋白（α-fetoprotein, AFP）是肝癌細胞表達的高特異性蛋白質(zhì)，很多肝癌病人（70-80%）在發(fā)病期間都有AFP基因高表達的特征，AFP是一種胚原蛋白，其基因在胎兒發(fā)育過程開放并表達，而在人出生兩年后基本處于關(guān)閉狀態(tài)，但是成人發(fā)生肝癌或肝臟良性再生時，AFP的基因重新被激活而大量表達，在臨床上被認為是肝癌的經(jīng)典腫瘤標記物，因而被當作診斷肝癌的金標準。北京大學博士李孟森課題組成員在國家自然科學基金的連續(xù)資助下，經(jīng)過多年的潛心研究，逐步揭示了AFP所隱藏的生物學功能。該課題組研究發(fā)現(xiàn)AFP與腫瘤細胞的惡性生長、轉(zhuǎn)移和侵襲密切相關(guān)，并且認為AFP是肝癌細胞耐藥的關(guān)鍵性細胞因子，研究結(jié)果顯示AFP具有潛在的抗凋亡誘導作用的生物學性質(zhì)。

全反式維甲酸（ATRA）在臨床上是用于治療白血病的一線藥物，其主要通過與胞內(nèi)受體結(jié)合誘導惡性細胞“改邪歸正”，由于ATRA與受體結(jié)合后改變后者的空間結(jié)構(gòu)，導致受體進入細胞核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮其抑癌作用。盡管ATRA能誘導惡性細胞分化和抑制癌細胞生長，但是肝癌細胞對ATRA失去敏感性。ATRA能誘導PTEN （Phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten）的表達，而PTEN是水解3-磷酸肌醇（PIP3）為2-磷酸肌醇（PIP2）的磷酸酶，其能阻止3-磷酸肌醇激酶（PI3K）磷酸化蛋白激酶B（Protein kinase B, PKB/AKT），阻斷PI3K/AKT的信號傳遞，因而被認為是一個重要的抑癌基因，其表達下降或功能的喪失是引起生長信號錯誤傳遞的分子基礎(chǔ)，后果是導致癌細胞的過度分裂。約有12.5%的肝癌病人的癌細胞里PTEN基因關(guān)閉，而70%的病人PTEN基因開放并高表達，PTEN蛋白合成量與正常組織沒有顯著性差別，因而PTEN在肝癌內(nèi)喪失發(fā)揮抑癌作用可能是由于其功能失活導致的。由于PTEN表達缺失或下降與AFP高表達密切相關(guān)，AFP是肝癌細胞高表達的特異性蛋白質(zhì)，課題組基于AFP與PTEN在肝癌細胞內(nèi)表達相關(guān)性的設(shè)想，深入研究肝癌細胞內(nèi)高表達的AFP是否存在曾未發(fā)現(xiàn)的生物學功能。

北京大學博士李孟森研究員課題組聯(lián)合北京大學李剛教授實驗室，采用RNA干擾、免疫共沉淀（Co-IP）、熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）和染色體免疫共沉淀（ChIP）等技術(shù)研究肝癌細胞內(nèi)AFP新功能，發(fā)現(xiàn)在肝癌細胞內(nèi)的AFP能與PTEN結(jié)合，并抑制PTEN 的生物學活性，促進PI3K/AKT信號的傳遞，而且發(fā)現(xiàn)AFP也能特異性與caspase-3結(jié)合，抑制caspase-3的活性，阻斷 caspase信號的級聯(lián)反應，導致肝癌細胞耐受腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體（TRAIL）的作用。傳統(tǒng)的醫(yī)學理論認為AFP基因的高表達是肝癌發(fā)生過程中的一個伴隨現(xiàn)象，是肝癌發(fā)生的特異性腫瘤標志物。李孟森博士的研究結(jié)果表明細胞外的AFP能與其受體結(jié)合，介導生長信息的傳遞；細胞內(nèi)的AFP不僅能抑制凋亡信號的轉(zhuǎn)導，而且也能促進生長信號的傳遞，這是AFP具有抗凋亡和促進增殖功能的新發(fā)現(xiàn)，該研究結(jié)果賦予AFP新功能的認識和尋找到治療肝癌的新靶點。研究結(jié)果在2009年6月15日出版的《International Journal of Cancer》上以封面介紹論文發(fā)表，2011年2月1日出版的《International Journal of Cancer》再次以封面介紹形式公布了AFP新功能的研究成果。

原子堆積因子

在晶體學里，原子堆積因子（或稱APF）是計算一個晶體的體積里原子體積占的比例的函數(shù)。在計算前，必須假定原子是堅硬的球體，而且有確定的表面(而不是含糊不清的電子云)。對只有一種元素的晶體來說，原子堆積因子的數(shù)學表示方法是：

在這里，Natoms 是一個晶體里原子的數(shù)量，而Vatoms 是每個原子的體積，而而Vcrystal是晶體的體積。目前發(fā)現(xiàn)最密的晶體的原子堆積因子值大約是0.74。

體心立方晶格的原胞在立方體的每一個角上含有八個原子，在中心含有一個原子。由于每一個角上的原子的體積都由相鄰的晶胞共享，因此每一個體心立方晶胞含有兩個原子。

每一個角上的原子都與中心的原子接觸。從立方體的一個角到中心，然后再到另一個角的直線的長度為4r，其中r是原子的半徑。根據(jù)幾何，對角線的長度為a√3。因此，體心立方結(jié)構(gòu)的每一條邊的長度與原子的半徑有以下的關(guān)系：

一些常見結(jié)構(gòu)的原子堆積因子

利用類似的方法，所有晶體結(jié)構(gòu)的原子堆積因子都可以求出。這里列出最常見的晶體結(jié)構(gòu)的原子堆積因子，精確到小數(shù)點后第二位。

簡單立方：0.52

體心立方：0.68

六方密堆積：0.74

面心立方晶格：0.74

鉆石結(jié)構(gòu)：0.34