慢性乙型肝炎國際多中心III期臨床試驗結(jié)果

在HBeAg陽性（WV16240）和HBeAg陰性（WV16241）共1351例乙型肝炎患者的兩項臨床試驗顯示本品180 ug，每周1次治療與拉米夫定相比能獲得更好和持久的病毒應答率。

所有臨床試驗中患者的入組標準為 ：經(jīng)HBV DNA測定有活躍的病毒復制、ALT水平升高和肝臟活檢確定有慢性肝炎。WV16240方案入組了814例HBeAg陽性的患者，而WV16241方案入組了537例HBeAg陰性但抗HBe抗體陽性的患者。在兩個試驗中治療持續(xù)48周，治療結(jié)束后隨訪24周。兩個試驗中本品加安慰劑與本品加拉米夫定或拉米夫定單藥進行比較，這些試驗中未包括HBV/HIV混合感染患者。本品對HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙肝患者均有效，包括3級或者4級肝纖維化患者*（*以Metavir或者Knodell分級）。

兩個試驗隨訪期結(jié)束時應答率見表1。HBV DNA滴度用COBAS AMPLICOR HBV監(jiān)測檢驗系統(tǒng)來測定（檢測限 ：200拷貝/mL）。

表1：慢性乙型肝炎患者的血清學、病毒學和生物化學應答率

* HBeAg陽性患者 ：HBV DNA<105 拷貝/mL

HBeAg陰性/HBe抗體陽性患者 ：HBV DNA<2×104 拷貝/mL

1 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=2.00（1.34-2.97），p值<0.001（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）

2 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=1.64（1.12-2.42），p值=0.012（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）

3 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=1.77（1.23-2.54），p值=0.002（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）

4 可能性比未確定，p值=0.002（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）

5 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=1.84（1.17-2.89），p值=0.007（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）

6 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=1.86（1.22-2.85），p值=0.004（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗）

國內(nèi)臨床試驗 屬全球臨床試驗中的一部分（國內(nèi)患者占全球近40%），HBeAg陽性（WV16240）和HBeAg陰性（WV16241）共587例乙型肝炎患者參加了臨床試驗，在兩個試驗中所有患者治療持續(xù)48周，治療結(jié)束后隨訪24周。所有臨床試驗中患者的入組標準、療效標準和療程等同全球標準。兩個試驗中本品加安慰劑與本品加拉米夫定或拉米夫定單藥進行比較，在優(yōu)效性檢驗的前提下，本品治療HBeAg陽性的慢性乙肝患者（354例）與拉米夫定相比有統(tǒng)計學意義 ；HBeAg陰性的慢性乙肝患者（233例）的治療與拉米夫定相比無統(tǒng)計學差異。本品治療后的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及ALT復常率不低于拉米夫定 ；與拉米夫定相比，本品治療的少數(shù)患者還出現(xiàn)了HBsAg 消失和HBsAg血清轉(zhuǎn)換。

本品還有待于對HBeAg陽性/HBeAg陰性慢性乙肝的治療療程進一步研究和加強對于HBeAg陰性的慢性乙肝患者的治療效果的研究。

用于慢性丙型肝炎轉(zhuǎn)氨酶升高患者

兩個試驗中（NV15801和NV15942）共有2405名患者接受了治療。

試驗NV15801

在試驗NV15801中1149名患者進行了隨機分組，1121名接受了治療。未接受治療的患者數(shù)目在兩個聯(lián)合治療組類似（本品加利巴韋林組為12/465，干擾素α-2b加利巴韋林組為1?57），最終總共1121名患者接受了下列聯(lián)合方案之一的為期1年的治療。

本品（180 ug每周1次）+ 安慰劑，n=224 ；

本品（180 ug每周1次）+ 利巴韋林（1000/1200 mg/日），n=453 ；

干擾素α-2b（3 MIU每周3次）+ 利巴韋林（1000/1200 mg/日），n=444。

本試驗中本品加利巴韋林組的療效優(yōu)于干擾素α-2b加利巴韋林組或本品單藥治療組（見表2 ：試驗NV15801中的持續(xù)病毒應答）。對基因型1型或基因型2/3型和肝硬化患者本品加利巴韋林治療比干擾素α-2b加利巴韋林治療的療效增加。本品加利巴韋林治療肝硬化患者的持續(xù)病毒應答率為43%。持續(xù)病毒應答率是在治療結(jié)束后24周時測定的。

通過COBAS AMPLICOR HCV檢驗系統(tǒng)（第2版，檢測限為100 拷貝/mL，相當于50 IU/mL）來檢測，HCV RNA低于檢測限確定為有病毒應答。

在試驗NV15942中總共1284名患者接受了下列聯(lián)合方案之一的24周或48周治療。

本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（800 mg/日），治療24周，n=207 ；

本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（根據(jù)體重1000/1200 mg/日），治療24周，n=280 ；

本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（800 mg/日），治療48周，n=361 ；

本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（根據(jù)體重1000/1200 mg/日），治療48周，n=436。

試驗NV15942

試驗NV15942中慢性丙型肝炎患者的持續(xù)病毒應答 ：對無肝硬化和肝硬化患者采用派羅欣聯(lián)合治療（75%患者無肝硬化，18%表現(xiàn)為邊緣肝硬化，7%有肝硬化），給予436名患者本品180 ug + 利巴韋林1000/1200 mg共48周，所有基因型的持續(xù)應答率為63%（在治療結(jié)束后12-24周之間不能檢測到HCV RNA確定為有病毒應答。HCV RNA的檢測采用COBAS AMPLICOR HCV檢驗系統(tǒng)（第2版，檢測限為100 拷貝/mL，相當于50 IU/mL），以及59%（治療結(jié)束后連續(xù)2次（間隔21天）不能檢出HCV RNA確定為有病毒應答。HCV RNA的檢測采用COBAS AMPLICOR HCV實驗（第2版，檢測限為100 拷貝/mL，相當于50 IU/mL）。

不同基因型和病毒載量時本品加利巴韋林治療的患者病毒應答率見表3。NV15942的結(jié)果為推薦根據(jù)基因型確定劑量方案提供了依據(jù)。

病毒應答情況不受病毒載量和是否存在肝硬化影響，因此推薦的治療方案與這些基線因素無關(guān)。

* 在治療結(jié)束后12-24周時不能檢測到HCV RNA確定為有病毒應答。HCV RNA的檢測采用COBAS AMPLICOR HCV檢驗系統(tǒng)（第2版，檢測限為100拷貝/mL，相當于50 IU/mL）。

所有臨床試驗中（包括本品單藥治療，詳見下述），本品治療的大多數(shù)患者在治療中血清ALT恢復正常或下降。然而在本品治療結(jié)束后有些即使HCV RNA已經(jīng)檢測不到的患者ALT尚未恢復至正常。不論ALT正常與否，病毒學測定結(jié)果是確定本品療效的更可靠方法。

本品聯(lián)合治療用于轉(zhuǎn)氨酶水平正常的患者 ALT水平正常的HCV感染患者的結(jié)果見表4。

在研究NR16071中，ALT水平正常的HCV感染患者被隨機分配至本品（180 ug/周）和利巴韋林（800 mg/日）聯(lián)合治療24周或者48周治療組，其后進入直至72周的無治療隨訪期。本研究治療組中報道的持續(xù)病毒應答數(shù)值與研究NV15942中治療組中相應數(shù)值類似。

在研究NR16071中，治療48周患者持續(xù)病毒應答率（52%）顯著高于治療24周的患者（30%，p<0.001）。兩個陽性治療組中持續(xù)病毒應答率均顯著高于對照組（p<0.001）。對照組中沒有患者獲得持續(xù)病毒應答。

感染HCV病毒基因1型的患者經(jīng)48周治療后的持續(xù)病毒應答率（40%）顯著高于24周治療患者（13%，可能性比4.47，95%可信區(qū)間為2.47-8.08，p<0.001）。感染基因2/3型病毒的患者持續(xù)病毒應答率在24周治療組（72%）和48周治療組（78%）之間沒有顯著差異（可能性比1.40，95%可信區(qū)間0.59-3.30，p=0.452）。

*研究NR16071中，推薦用于基因1型患者的利巴韋林劑量在1000-1200 mg/日之間（見"用法用量"）。

早期病毒應答的預測 治療12周時出現(xiàn)早期病毒應答的患者在整個治療期內(nèi)獲得持續(xù)病毒應答的可能性更大。早期病毒應答定義為治療12周時HCV RNA低于檢測限或至少病毒滴度較基線值下降99%。

對試驗NV15801和NV15942中共性部分的匯總數(shù)據(jù)分析顯示本品聯(lián)合治療12周時未出現(xiàn)早期病毒應答對持續(xù)病毒應答的陰性預測值是95%，12周時出現(xiàn)早期病毒應答的陽性預測值是66%。治療12周時有776例出現(xiàn)早期病毒應答的患者中，最終有514例獲得持續(xù)的病毒應答。

本品單藥治療 本品的療效通過3個隨機雙盲臨床試驗驗證?？偣?130名未接受過治療的慢性丙型肝炎患者接受了48周治療。治療結(jié)束24周后檢測病毒滴度并進行肝臟活檢。本品180 ug治療的患者34%（28-39%）出現(xiàn)病毒復制的持續(xù)抑制，而用普通干擾素α-2a（羅蕘愫）3 MIU/6 MIU治療僅有15%（11-19%）。對晚期肝纖維化或肝硬化的患者本品治療后29%出現(xiàn)持續(xù)的病毒抑制，而普通干擾素α-2a治療僅為6%。

比較無肝硬化患者的肝組織學改變，本品治療的患者58-63%有改善（取決于試驗），表現(xiàn)為Knodell組織學活動指數(shù)下降2分以上。而普通干擾素α-2a治療的患者僅為45%。肝硬化患者本品治療后54%肝組織學有改善，而普通干擾素α-2a治療后僅31%有改善。

在組織學反應方面，本品的療效優(yōu)于普通干擾素α-2a，包括無持續(xù)病毒應答患者和肝硬化患者。

無肝硬化患者中本品的不良反應和安全性方面與羅蕘愫（普通干擾素α-2a）類似。肝硬化患者中本品治療組出現(xiàn)血小板減少、減量和停止治療的發(fā)生率高，慢性丙型肝炎試驗中4名肝硬化患者在治療中或治療后死亡（4/183）：1例在90 ug組（1/96），在第456天死于肝功能衰竭，3例在180微克組（3/87=3.4%） ；后3名患者中，1例出現(xiàn)了嘔血、黑便和肝功能衰竭于第397天死亡，1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腺癌于第549天死亡，1例于第81天因腦出血死亡，可能與血小板減少有關(guān)。認為與本品有關(guān)的只有腦出血，另2例患者中本品與肝功能衰竭的相關(guān)性不能排除。