名稱

【中文名稱】重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液

【產(chǎn)品英文名稱】Recombinant Human Endostatin Injection

【商品名】恩度

性狀

無色澄明液體， PH 5.5±0.5。

藥理毒理

本品為血管抑制素類新生物制品,具有廣譜抗血管生成活性。其作用機(jī)制是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移而抑制腫瘤新生血管的生成,阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給,從而抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移。它能阻斷內(nèi)皮上的α5β1整合蛋白(Integrin,它是血管生成中的細(xì)胞黏附分子)[1,2],并通過阻斷內(nèi)皮細(xì)胞選擇素顯示其抗血管生成活性;另外也能阻斷金屬蛋白酶2,9和13的活性,是多重的血管生成抑制劑。

體外實(shí)驗(yàn)表明,本品對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞株HHEC的遷移、Tube形成有抑制作用,并能明顯抑制雞胚尿囊膜血管生成,提示本品具有一定的體外抗血管生成作用。此外,本品對(duì)人肺腺癌細(xì)胞SPC2A4有一定的生長(zhǎng)抑制作用。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,本品對(duì)鼠腫瘤模型顯示了廣譜的抑瘤活性(S180肉瘤、H22肝癌),并有抗人異種移植腫瘤(SPC2A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮頸癌、SMMC27721和Bel7402肝癌)的活性。

給麻醉犬分別靜注本品高、中、低劑量115,3,6mg·kg-1(214×104,418×104,916×104 U·kg-1),結(jié)果血壓、呼吸及心電圖指標(biāo)在給藥前、后無明顯改變,小鼠自主活動(dòng)次數(shù)未受影響。獼猴的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)顯示,連續(xù)靜注本品3,10,30 mg·kg-1·d-1(418×104,116×105,418×105 U·kg-1·d-1)三劑量組共9個(gè)月,結(jié)果各組獼猴體征、外觀行為、活動(dòng)等均未見明顯異常反應(yīng)。體重與進(jìn)食量、血液學(xué)、血液生化學(xué)、心電圖和尿液檢查結(jié)果均在正常值范圍內(nèi)波動(dòng),提示對(duì)肝、腎功能無明顯損傷。此外,蛋白質(zhì)、脂肪、糖代謝基本正常。病理組織學(xué)結(jié)果顯示,連續(xù)9個(gè)月靜脈給藥,32只獼猴臟器系數(shù)各組無明顯差異,未見與藥物劑量相關(guān)的異常變化,提示本品在小于30mg(418×105 U)·kg-1·d-1的劑量范圍內(nèi)連續(xù)靜注給藥9個(gè)月,未見明顯毒性反應(yīng),為安全劑量[3]。

藥動(dòng)學(xué)

健康志愿者單次30 m in內(nèi)靜滴本品30mg(418×105 U)和60mg(916×105 U)·m-2及120min內(nèi)靜滴120 mg(1912×105 U)和210 m(3316×105 U)·m-2(滴注速率分別為1,2及11175 mg·m-2·m in-1),其末端消除半衰期(t1/2)約為10 h,全身清除率(Cls)為218 L·h-1·m-2左右。本品在30～120mg·m-2(418×105～1912×105 U·m-2)劑量范圍于正常人體內(nèi)呈近似線性藥動(dòng)學(xué),可用線性模型預(yù)測(cè)不同劑量、滴注速率和時(shí)間的血藥濃度。滴注速率、時(shí)間和總劑量均可影響本品AUC和峰濃度水平[4]。腫瘤患者每日2 h內(nèi)靜滴本品,連續(xù)28 d個(gè)體間藥時(shí)曲線差異很大,谷濃度隨給藥次數(shù)增加有持續(xù)增高的趨勢(shì),總劑量和滴注次數(shù)可影響濃度和谷濃度水平。給小鼠一次性皮下注射本品的藥動(dòng)學(xué)研究表明,生物利用度為100%,正常小鼠靜脈給藥后泌尿和排泄系統(tǒng)的藥物濃度最高,腎、尿、肺和肝均高于血漿,肌肉、脂肪和腦濃度最低,主要從尿中排泄。荷瘤小鼠靜注本品后全身分布與正常小鼠相近,腫瘤組織中分布不高,與肌肉和脂肪組織濃度相近。

適應(yīng)證

本品聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑化療方案(NP方案)用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者[5]。

藥物不良反應(yīng)

本品常見不良反應(yīng)(1%發(fā)生率<10%)主要有心臟不良反應(yīng),主要癥狀有竇性心動(dòng)過速、輕度ST2T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等,常見于冠心病、高血壓病史患者。建議在臨床應(yīng)用過程中,定期檢測(cè)心電圖,對(duì)有心臟不良反應(yīng)的患者應(yīng)用心電監(jiān)護(hù),對(duì)有嚴(yán)重心臟病史疾病未控制者應(yīng)在醫(yī)囑指導(dǎo)下使用。少見(011%<發(fā)生率<1%)有消化系統(tǒng)反應(yīng)(偶見惡心、嘔吐、腹瀉,肝功能異常,主要包括無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高,黃疸主要為輕2中度,罕見重度)、皮膚過敏反應(yīng)(表現(xiàn)為全身斑丘疹,伴瘙癢)。用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌,絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn),不影響繼續(xù)用藥,極個(gè)別病例因上述癥狀持續(xù)存在而停止用藥。發(fā)熱、乏力多為輕中度[3]。

用法與用量

單獨(dú)給藥:臨用時(shí)將本品加入250～500 mL生理氯化鈉溶液中,勻速靜滴,時(shí)間3～4 h。與NP化療方案聯(lián)合給藥:給予本品7.5mg·m-2(112×105 U·m-2),qd,連續(xù)給藥14 d,休息1周,繼續(xù)下一周期治療。通?？蛇M(jìn)行2～4個(gè)周期。臨床推薦在患者耐受的情況下可適當(dāng)延長(zhǎng)使用時(shí)間。