轉(zhuǎn)自：八爪

一、遲到三天的榮譽

2011年10月3日，對于加拿大科學(xué)家Ralph Marvin Steinman的家人來說，注定是一個悲喜交加的日子。瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院在這一天宣布，Steinman與另兩位分別來自美國和法國的科學(xué)家分享了 當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，而萬分遺憾的是，就在消息宣布前三天的9月30日，Steinman教授已經(jīng)與世長辭。由于諾貝爾獎頒發(fā)前并不通知獲獎?wù)撸?因此諾獎評委會成員之前都未能聯(lián)系到Steinman教授本人。而消息宣布后，Steinman教授的女兒才在父親的郵箱中發(fā)現(xiàn)了諾獎評委會的電子郵件。 直到此時，大家才知道Steinman已經(jīng)離開了人世，享年68歲。

Steinman教授是一名猶太人，1943年1月14日出生于加國蒙特利爾市。1963年，在麥吉爾大學(xué)完成本科學(xué)業(yè)后Steinman赴美深造，就讀 于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院，并于1968年獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。隨后Steinman在著名的麻省總醫(yī)院完成了實習(xí)和住院醫(yī)師培訓(xùn)。1970年Steinman來到 洛克菲勒大學(xué)，開始投身基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究。

我們所處的世界充斥著各種各樣的微生物、寄生蟲等致病原。因此，免疫系統(tǒng)對于我們來說就尤為重要。漫長的進(jìn)化歷程鍛煉了我們的免疫機(jī)能，使得人體能夠?qū)η?變?nèi)f化的入侵者做出反應(yīng)。一般來說，免疫反應(yīng)可分為兩種情形：一種稱之為“固有免疫”，另一種則稱作“適應(yīng)性免疫”或“獲得性免疫”。2011年的諾貝爾 醫(yī)學(xué)獎就分別授予了在這兩個領(lǐng)域內(nèi)作出重要貢獻(xiàn)的三名科學(xué)家。美國人Bruce Alan Beutler和法國人Jules A. Hoffmann 的獲獎領(lǐng)域在前者；Steinman的工作則主要在后者。

當(dāng)有病原體試圖侵入人體時，免疫系統(tǒng)就開始做出反應(yīng)了。起初，皮膚會對入侵者產(chǎn)生屏障作用，粘膜則可分泌一些抗菌物質(zhì)參與保護(hù)。當(dāng)病原體突破了這些最初的 防線后，結(jié)締組織內(nèi)的某些白細(xì)胞和吞噬細(xì)胞就進(jìn)入活躍狀態(tài)，表現(xiàn)為吞噬殺傷功能增強(qiáng)，分泌細(xì)胞因子大大增多，誘使感染區(qū)域產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，外觀上來看局部則 會呈現(xiàn)出紅、腫、熱、痛等“發(fā)炎”的特征來。多數(shù)感染會在這些炎癥反應(yīng)消退后被清除，而上述的這些免疫反應(yīng)是與生俱來的，因此也被稱為固有免疫反應(yīng)。

然而，在少數(shù)情況下，某些病原體的生命力非常頑強(qiáng)，固有免疫反應(yīng)無法將其擊敗，此時就需要人體的另一套反應(yīng)機(jī)制“適應(yīng)性免疫”來發(fā)揮作用了。參與適應(yīng)性免 疫的主要是T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，他們能夠通過細(xì)胞殺傷，分泌抗體等多種形式來中和或清除入侵者。他們對各種各樣的病原體有著很高的針對性，并且會在一 次反應(yīng)后留下記憶，當(dāng)今后再遇到類似的病原體時，適應(yīng)性免疫反應(yīng)會變得更快和更高效。這種“獲得性免疫”的特征也是疫苗發(fā)揮作用的原理所在。

 在Steinman等人之前，有關(guān)免疫反應(yīng)的上述過程已經(jīng)被人們所初步了解。不過，參與這些免疫反應(yīng)的細(xì)胞究竟是如何識別入侵者的，兩種免疫反應(yīng)之間如何 溝通和調(diào)節(jié)的細(xì)節(jié)仍屬未知。Steinman的貢獻(xiàn)就在于發(fā)現(xiàn)了一種免疫反應(yīng)中的“哨兵”——樹突狀細(xì)胞（dendritic cell）。1973年，Steinman報告了這種細(xì)胞的存在，并指出樹突狀細(xì)胞在免疫應(yīng)答中的獨特地位。

簡單地說，樹突狀細(xì)胞的作用，就是“通報敵情”和“發(fā)動戰(zhàn)爭”。病原生物或腫瘤細(xì)胞等入侵者之所以能夠引起免疫反應(yīng)，是由于這些罪犯往往帶有某種異于機(jī)體 的特征，醫(yī)學(xué)上稱之為“抗原”。而在體內(nèi)游弋的樹突狀細(xì)胞的任務(wù)，就是發(fā)現(xiàn)并攝取這些特殊抗原，并將其報告給適應(yīng)性免疫反應(yīng)的始動者初始T淋巴細(xì)胞 （naive T cell）。初始T細(xì)胞將調(diào)動其他免疫細(xì)胞發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，最終消滅入侵者。諸如移植排斥，自身免疫病、HIV感染等多個免疫過程均離不開樹突狀細(xì)胞的參 與。樹突狀細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)也為人們對抗疾病提供了新的思路。例如通過激活此類細(xì)胞，能夠使免疫系統(tǒng)對某些腫瘤組織產(chǎn)生反應(yīng)，從而起到抗癌的作用。

樹突狀細(xì)胞的模樣：成熟的樹突狀細(xì)胞具有很多偽足，形似樹枝，因此得名。

Steinman關(guān)于樹突狀細(xì)胞的研究起初并沒有得到廣泛認(rèn)可，然而他并沒有灰心喪氣。扎實的實驗和富有說服力的成果使人們最終認(rèn)可了樹突狀細(xì)胞的抗原提 呈功能和激活T細(xì)胞的作用。而關(guān)于樹突狀細(xì)胞的研究某種程度上也為Steinman本人帶來了益處。2007年，Steinman被診斷患有胰腺癌。在經(jīng) 歷了手術(shù)、化療等常規(guī)療法之后，Steinman為自己設(shè)計了實驗性的、基于樹突狀細(xì)胞的免疫療法。在眾人和他自身的努力下，胰腺癌這種兇猛的癌癥似乎也 暫時低下了頭。要知道，患有胰腺癌的患者術(shù)后的平均生存時間通常不會超過一年。

Steinman的成果為該領(lǐng)域開啟了一系列嶄新的研究方向。Steinman本人也早已名揚于世，人們認(rèn)為他早晚會得到諾貝爾獎。就在Steinman 去世前的一周，他還對自己的女兒開玩笑說，今年的諾貝爾獎即將揭曉，“我認(rèn)為我應(yīng)當(dāng)堅持活到那個時候，因為一旦死了，他們將不會頒獎給一個死人，因此我必 須堅持住”。誰料到此事竟一語成讖。

Steinman辭世的消息給諾貝爾評委會帶來了不大不小的麻煩。早在1974年，諾貝爾基金會條例就已明確規(guī)定諾貝爾獎將不會頒發(fā)給已故的人。 Steinman正屬于這種情況。諾獎評委會委員Sample在英國衛(wèi)報網(wǎng)站上稱，委員會對Steinman的去世“深感震驚”。但由于Steinman 在提名時仍健在，諾獎評委會在查詢條例和緊急磋商后最終決定繼續(xù)頒獎給他。Steinman也成為諾貝爾獎歷史上第三位在去世后獲得該榮譽的人。 Steinman的女兒為此事發(fā)表了一份聲明，文中說：“父親多年的辛苦工作得到了諾貝爾獎的認(rèn)可，我們非常感動。父親把他的一生獻(xiàn)給了他的工作和他的家 人，他將非常榮幸”。

二、抓住入侵者！——從果蠅到人類

2011諾貝爾醫(yī)學(xué)獎金被分為兩個部分，Steinman得到了其中的一半，另一半則由來自美國和法國的兩名科學(xué)家分享。而后兩者獲獎的原因，則出于他們在固有免疫領(lǐng)域所取得的成果。

長久以來人們一直想知道，在固有免疫的過程中，細(xì)胞究竟是如何識別病原生物的呢？前面已經(jīng)提到，由于有樹突狀細(xì)胞充當(dāng)哨兵的角色，適應(yīng)性免疫才有了始動的信號。而在與生俱來的固有免疫中，又是誰依靠什么方法抓住和識別入侵者的呢？

1996年，法國科學(xué)家Jules Hoffmann在研究低等生物果蠅如何抗感染時有了開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)：當(dāng)一種名為Toll的基因發(fā)生突變時，果蠅對抗真菌感染的能力大大下降了。這說明 Toll基因的表達(dá)產(chǎn)物在果蠅抗感染過程中起到重要作用。

                           Jules Hoffmann

兩年后，美國科學(xué)家Bruce Beutler在小鼠身上發(fā)現(xiàn)了類似果蠅Toll基因的突變，并確認(rèn)這個基因產(chǎn)物受體正是細(xì)菌某種結(jié)構(gòu)成分的受體�？偠�言之，這些發(fā)現(xiàn)至少說明了一個問 題：無論是低等生物的果蠅還是高等的哺乳動物，他們抵抗外來病原體入侵的分子機(jī)制是類似的。換句話說，Toll基因產(chǎn)物及其類似物正是檢測外來入侵 者的“哨兵”。只是這個哨兵是分子層面的罷了。

                             Bruce Beutler

自從Toll類似物受體（TLR）被發(fā)現(xiàn)后，人們針對固有免疫的研究進(jìn)入了高潮�，F(xiàn)在，有關(guān)TLR的研究已經(jīng)更加深入，在人類和鼠身上，已經(jīng)至少發(fā)現(xiàn)了十 數(shù)種TLR，他們分別對應(yīng)致病微生物的某些特征。這種情況大概類似負(fù)責(zé)維護(hù)社會治安的警察：某些警察負(fù)責(zé)處理交通違章，有些警察負(fù)責(zé)抓小偷，有些警察則致 力于緝毒。TLR就是固有免疫細(xì)胞表面的哨兵，監(jiān)視著來犯者的一舉一動，并隨時準(zhǔn)備發(fā)動細(xì)胞做出反應(yīng)。

時隔15年，諾貝爾醫(yī)學(xué)獎終于再次花落免疫學(xué)。一個多世紀(jì)以來，諾貝爾獎在免疫學(xué)方面的表彰已能大致勾勒出這門學(xué)科的發(fā)展簡史。免疫反應(yīng)中“哨兵”的發(fā)現(xiàn)，使我們加深了對自身免疫系統(tǒng)的了解，并能由此開發(fā)出更多更有價值的應(yīng)用和療法來。疫苗等免疫學(xué)成就已經(jīng)深深地改變了人類的疾病史；因此，我們應(yīng)該完全 有理由對免疫學(xué)的未來抱有樂觀的期待。