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肺癌的分子分型時代已然到來

2012-09-04 17:34  來源:醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)    打印 | 收藏 |
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2011,肺癌的分子分型時代已然到來

     不知不覺,肺癌領(lǐng)域已走進(jìn)了一個新的時代。如今,生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的個體化治療已經(jīng)成為肺癌治療的主導(dǎo)方向,這從本屆年會上的幾項重要研究結(jié)果的公布可見一斑。 在大會現(xiàn)場,本報記者特邀廣東省人民醫(yī)院、廣東省肺癌研究所吳一龍教授就這些最新進(jìn)展給予了點(diǎn)評。

    “通過這次ASCO年會,我們不難發(fā)現(xiàn)目前研究的一個主要方向,即嘗試采用毒性更小的方案來取代毒性更大的方案,譬如靶向治療取代化療。但如果我們不對患者進(jìn)行選擇,這種取代的結(jié)果常不盡如人意。分子分型不應(yīng)只是一個表淺的認(rèn)識,而是應(yīng)該深入探索,將此很好地納入未來研究中,這也正契合了今年的大會主題之一 ——路徑(Pathways)的含義。而且,剛看到了ASCO新聞介紹,通過采用生物標(biāo)志物指導(dǎo)腫瘤治療,可以節(jié)約近一半的成本?梢,分子分型不僅可給患者帶來療效方面的益處,相關(guān)成本也得到了一定的控制。未來,分子分型的深入研究仍勢在必行。

    —— 吳一龍教授“

    ■研究簡介

    可手術(shù)NSCLC DFS或可成為OS的有效替代指標(biāo)

    針對兩項輔助化療薈萃分析(含25項隨機(jī)臨床試驗(yàn)、7626例肺癌患者),Surrogate(代理)肺項目合作組進(jìn)行的一項大型分析顯示,對于可切除的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),無病生存(DFS)是總生存(OS)的有效替代終點(diǎn)指標(biāo)。(摘要號7004)

    ■點(diǎn)評

    “DFS: OS的可能替代指標(biāo)”

    吳一龍教授:

    眾所周知,OS是臨床研究終點(diǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)。在有些疾病的有效治療方法不多、患者生存期又很短的情況下,OS是最重要的。但對于一些患者生存期很長、又有較多有效處理方法的腫瘤,若還是一味苛求OS,就有可能矯枉過正,尤其是后續(xù)治療非常復(fù)雜、交叉換組等情況很可能對OS造成影響。肺癌就是這樣的情況。

    10年前,當(dāng)沒有很好的治療方法時,肺癌患者的OS期很短,所以一直用OS作為主要的研究終點(diǎn)指標(biāo),但到了今天,有些表皮生長因子受體(EGFR)突變患者,經(jīng)治療后生存期較過去延長了1倍以上,一線治療后仍有較多的有效辦法,因此對生存期的評價就復(fù)雜得多了。在今年年會上,Surrogate肺項目合作組的這項分析用數(shù)據(jù)說明,在肺癌治療研究方面,已到了可用DFS取代OS的時候了。

    不過,說起無進(jìn)展生存(PFS)這個指標(biāo),情況可能有些不同。例如,療效評價頻率就對PFS有很大影響,3個月1次與1個月1次的PFS很有可能不同。因此,對于PFS,不能簡單地說其可取代OS,必須對其進(jìn)行一定的限制和規(guī)定,如評價頻率必須是6周或8周,在這樣的限制條件下,才能說PFS有望取代OS.

    ■研究簡介

    進(jìn)展期非鱗狀細(xì)胞NSCLC 口服血管生成抑制劑未延長OS期

    莫特沙芬(motesanib)是針對血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1/2/3、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)和KIT基因的口服血管生成抑制劑。一項Ⅲ期隨機(jī)雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)(MONET1),按1:1比例將1090例進(jìn)展期非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者隨機(jī)分為卡鉑+紫杉醇+motesanib組(A組)或卡鉑+紫杉醇+安慰劑組(B組),直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。

    中位隨訪10.6個月的結(jié)果顯示,與B組相比,A組患者的OS(13.0個月對11.0個月,P=0.137)未顯著延長,PFS延長了0.2個月(5.6個月對5.4個月,P=0.0006)。A組和B組≥3級不良事件的發(fā)生率分別為73%和59%.A組較B組更常見的≥3級不良事件為中性粒細(xì)胞減少(22%對15%)、腹瀉(9%對1%)、高血壓(7%對1%)和膽囊炎(3%對0)。(摘要號LBA7512)

    ■點(diǎn)評

    “P值有意義≠有實(shí)際價值”

    吳一龍教授:

    今年,口服血管生成抑制劑motesanib的Ⅲ期研究結(jié)果為陰性,啟示是什么?我們認(rèn)為,今天了解肺癌研究,除了看陽性或陰性結(jié)果外,還有一個重要內(nèi)容——要看看這些研究結(jié)果是否有實(shí)際臨床意義。

    以這個試驗(yàn)為例,雖然兩組PFS的P值有顯著差異,但僅是延長了0.2個月而已。所以,有些統(tǒng)計學(xué)家提醒我們,雖然P值是重要的統(tǒng)計學(xué)判斷指標(biāo),但它并不是臨床意義的“最佳代言人”。還是應(yīng)結(jié)合具體情況進(jìn)行具體分析,而不是一味地追求P值的顯著差異。我們提倡嚴(yán)格應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來評價試驗(yàn),但不能就此將其他因素拋開,這是不合理的。

    ■研究簡介

    ⅢB/Ⅳ期肺腺癌標(biāo)本:60%檢測出驅(qū)動突變

    對肺癌標(biāo)本中驅(qū)動突變?nèi)鏓GFR 和棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)的檢測及由這些分子突變引起的治療理念的變化,已使肺腺癌的治療發(fā)生了重要的改變。

    美國國立癌癥研究所(NCI)的肺癌突變聯(lián)盟(LCMC)組織14家成員單位開展了一項前瞻性研究,入組了830 例PS 評分為0~2 的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者,結(jié)果檢測到60%(252/422例)的腫瘤有驅(qū)動突變,其中KRAS 107 例(25%)、EGFR 98 例(23%)、ALK 重排14 例(6%)、BRAF 12例(3%)、PIK3CA 11例(3%)、MET擴(kuò)增4例(2%)、HER2 3例(1%)、MEK1 2例(0.4%)、NRAS 1例 (0.2%)、AKT1 0例。95%的分子突變相互排斥。

     ■點(diǎn)評

    “我們也迫切需要建立一個聯(lián)盟”

    吳一龍教授: 今年,LCMC組織了這項大型突變檢測情況研究。我在最近的幾次演講中反復(fù)提到了一個問題,那就是我們也需要組織起一個肺癌或腫瘤學(xué)研究的聯(lián)盟。LCMC就是通過其聯(lián)盟作用將很多醫(yī)院的資料組織起來,進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化處理和進(jìn)一步的突變分析,例數(shù)近1000例。不但美國如此,法國也是,大家都聯(lián)合起來了。

    對此,我們有自己的優(yōu)勢,同時也有劣勢。我們的優(yōu)勢在于病例數(shù)非常多,僅廣東省肺癌研究所一家單位,病例突變分析就納入了3000多例患者,但我國缺乏的恰恰就是——聯(lián)盟。

    聯(lián)盟的好處是可以將各地資源集合起來,病例的代表性優(yōu)于單個中心。其實(shí)我在《中國醫(yī)學(xué)論壇報》上多次發(fā)表文章稱,未來肺癌的研究將逐漸走向分子分型,而每種分型需要有相應(yīng)的治療來對應(yīng), 如若不然,也是徒勞。

    以p53為例,雖然圍繞其開展的探索一直在進(jìn)行,肺癌中p53突變也非常常見,但由于對其沒有相應(yīng)的有效治療,還是“難成氣候”,目前還難于將其列為一個分子分型。

    今天,肺癌的幾種分子突變都已經(jīng)有了相應(yīng)的有效治療措施,如EGFR突變(厄洛替尼和吉非替尼)、EML4-ALK融合(crizotinib)等,還有正在研究中的BRAF突變,也有了相應(yīng)的藥物。在此基礎(chǔ)上,分子標(biāo)志物的臨床價值才會凸顯。

    未來,一個大的發(fā)展方向就是不斷把我們對肺癌分子生物學(xué)的未知領(lǐng)域縮得越來越小,每發(fā)現(xiàn)一個分子分型,就應(yīng)有個相對應(yīng)的治療方法,這樣慢慢發(fā)展下去,我們對肺癌治療的辦法就會越來越多。對于我國而言,更是需要大家聯(lián)合起來,進(jìn)行屬于我們自己的大規(guī)模探索,這也是我近年來一直呼吁的,團(tuán)結(jié)就是力量。

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