簡介： 晚期NSCLC一線治療 IPASS研究：EGFR突變類型影響患者轉(zhuǎn)歸會上，IPASS主要研究者、香港中文大學(xué)莫樹錦（Mok）教授報告了該研究中不同的EGFR突變類型對患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響。對于EGFR第19外顯子缺失 ...

 晚期NSCLC一線治療

IPASS研究：EGFR突變類型影響患者轉(zhuǎn)歸

會上，IPASS主要研究者、香港中文大學(xué)莫樹錦（Mok）教授報告了該研究中不同的EGFR突變類型對患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響。

對于EGFR第19外顯子缺失的患者，與紫杉醇+卡鉑（CP）方案治療相比，吉非替尼治療的客觀有效率（ORR）顯著高于化療組[84.8%對43.2%；比值比（OR）為7.231，95%可信區(qū)間（CI）為3.194～16.370]。對于同時存在EGFR基因拷貝數(shù)增加（FISH+）和EGFR突變的患者，使用吉非替尼的無進(jìn)展生存（PFS）優(yōu)于紫杉醇/卡鉑[風(fēng)險比（HR）為0.48，95% CI 為0.34～0.67]，僅有FISH+但無EGFR突變的患者則相反[HR=3.85，95% CI 為2.09～7.09]。以上數(shù)據(jù)提示，EGFR基因拷貝數(shù)對吉非替尼治療后PFS獲益的預(yù)測價值是由EGFR突變狀態(tài)所介導(dǎo)的。

EGFR基因敏感突變是EGFR-TKI真正的治療靶點。目前，東西方肺癌學(xué)術(shù)界一致認(rèn)同，EGFR基因突變是吉非替尼療效的強預(yù)測因素。歐盟也于今年7月正式批準(zhǔn)吉非替尼上市。

First-SIGNAL研究：吉非替尼與標(biāo)準(zhǔn)化療的比較

既往一線吉非替尼的臨床研究選用的含鉑雙藥對照方案均為CP，而本屆大會韓國學(xué)者李（Lee）等報告了吉非替尼對比標(biāo)準(zhǔn)化療（吉西他濱+順鉑，GP）一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期研究。

該研究入組人群特征與IPASS相似：不吸煙、PS 0~2、具有足夠器官功能、初治ⅢB/Ⅳ期肺腺癌。患者隨機(jī)接受吉非替尼或GP方案化療。研究主要終點為總生存（OS），次要終點為ORR、PFS和安全性。

共有309例患者接受了治療。吉非替尼組ORR優(yōu)于GP組（53.5%對42.0%，P=0.0811），但無顯著性差異。吉非替尼組PFS顯著優(yōu)于GP組（5.9個月對5.8個月，HR=0.737，95% CI為0.580～0.938，P=0.0063 ）。與IPASS研究相似的是，兩組PFS曲線在中位時間點交叉，這部分是由于EGFR基因突變狀態(tài)導(dǎo)致PFS差異而引起的。兩組的OS相似（HR=1.029，P=0.4278），值得注意的是，該研究的后續(xù)治療有相當(dāng)程度的不均衡性，GP組80.7%的患者其后都接受了EGFR-TKI治療。吉非替尼組3/4級毒性較少（P<0.0001）。

對于無吸煙史的晚期肺腺癌患者，Lee等推薦其中有EGFR突變者首選EGFR-TKI一線治療，無突變者首先考慮化療。對于EGFR突變狀態(tài)未明的患者，基于吉非替尼53.5%的ORR和21.3個月的中位OS，研究者還是推薦首選EGFR-TKI作為一線治療。

不同于IPASS和日本NEJGSG 002研究的6個周期CP對照方案，F(xiàn)irst-SIGNAL研究的對照方案為GP，而且最多允許用到9個周期。既往研究（如ECOG 1594）顯示，GP治療的中位至疾病進(jìn)展時間（TTP）顯著優(yōu)于CP等方案，說明GP在腫瘤控制方面可能比CP更有優(yōu)勢。但在First-SIGNAL研究的總?cè)巳褐�，吉非替尼的ORR和PFS仍然優(yōu)于GP，這提示對于經(jīng)選擇的患者，吉非替尼一線治療的近期療效一致地優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線化療。雖然該研究吉非替尼組主要終點OS與化療組相似，但其近期療效（ORR和PFS）具有優(yōu)勢。而且，PFS更能反映當(dāng)前治療的純粹療效，不受后續(xù)治療的影響，在以EGFR-TKI為代表的分子靶向治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用于NSCLC二線治療的時代，PFS更應(yīng)該作為一線治療的主要研究終點。

晚期NSCLC二線治療

韓國Ⅱ期研究：吉非替尼與厄洛替尼的比較

韓國學(xué)者嚴(yán)（Uhm）等公布了一項單中心、隨機(jī)對照Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，該研究比較了吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期NSCLC患者的療效（表1）。入組患者至少具有女性、不吸煙、腺癌等特征中的兩項，隨機(jī)接受厄洛替尼（150 mg，qd）或吉非替尼（250 mg，qd）治療。該研究表明，吉非替尼與厄洛替尼具有相似的抗腫瘤活性，兩者劑量強度相似，吉非替尼皮膚毒性更小。

該研究首次頭對頭比較了吉非替尼與厄洛替尼二線治療經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者的療效，盡管為Ⅱ期研究，但意義重大。如果從分子水平（EGFR基因敏感突變）選擇，這樣的頭對頭研究是否也能得到“握手言和”的結(jié)果，還是會大相徑庭？另一方面，如果在男性、吸煙、鱗癌患者中比較兩種EGFR-TKI的療效結(jié)果會如何，目前還不得而知。此外，兩者的效價比和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)有何異同，這方面也需要更多的證據(jù)。

吉非替尼與多西他賽的比較

加拿大的謝菲爾德（Shepherd）報告了一項薈萃分析結(jié)果。該分析納入了4項對比吉非替尼與多西他賽治療復(fù)治晚期NSCLC患者的隨機(jī)對照試驗（INTEREST、V-15-32、SIGN、ISTANA，表2）。數(shù)據(jù)顯示，全體患者和亞裔患者的分析結(jié)果與每項研究結(jié)果相一致：與多西他賽相比，吉非替尼有更佳或相似的療效（表3）。

通過最高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)確立了吉非替尼在晚期NSCLC二線治療的金標(biāo)準(zhǔn)地位：在總?cè)巳篛S上吉非替尼與化療平分秋色，但吉非替尼有更佳的ORR，在亞裔患者中PFS也更優(yōu)，并且耐受性較好，生活質(zhì)量顯著提高，口服給藥更方便，因而略勝一籌。

在日趨成熟的NSCLC個體化治療時代，一線治療根據(jù)基因突變狀態(tài)選擇患者已無疑義，但二線患者是否必須選擇？誠然，經(jīng)過臨床選擇（腺癌、非吸煙、女性）或分子學(xué)選擇（EGFR基因敏感突變）的患者更能從吉非替尼治療中獲益。對于該范圍以外的其他二線患者，標(biāo)準(zhǔn)二線化療的療效十分有限，基于該薈萃分析的結(jié)果，當(dāng)這些患者需要更好的安全性和生活質(zhì)量時，使用吉非替尼依然是合理的選擇。要實現(xiàn)真正意義的個體化治療，不僅需要參考高水平的臨床研究證據(jù)，還要考慮患者的需求，這樣才能給患者帶來最合理的治療。

表1 吉非替尼與厄洛替尼二線治療的療效和毒性比較

表2 Shepherd等的薈萃分析納入的臨床試驗概況