不良反應(yīng)

這些不良反應(yīng)在炔雌醇環(huán)丙孕酮片使用者中曾有報告，他們之間的聯(lián)系既未肯定，亦未否定：乳房：觸痛、疼痛、增大、分泌中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、偏頭痛、性欲改變、情緒抑郁/改變胃腸道：惡心、嘔吐、其它胃腸道主訴皮膚：多種皮膚疾?。ㄈ缙ふ?，結(jié)節(jié)性紅斑，多形性紅斑）泌尿生殖系：陰道分泌物改變眼睛：不耐受隱形眼鏡其它：體液潴留；體重變化；過敏反應(yīng)；肝功能異常；血清甘油三酯升高。

主要禁忌

含有雌、孕激素的復(fù)方制劑不能用于下列任何情況。如果使用這些制劑期間，首次出現(xiàn)下列任何一種情況，必須立即停藥。

出現(xiàn)血栓形成（靜脈或動脈）或有血栓形成的病史（如：深靜脈血栓形成，肺栓塞、心肌梗塞）或腦血管意外；

出現(xiàn)或既往有血栓形成的前驅(qū)癥狀（如：短暫腦缺血發(fā)作、心絞痛）；出現(xiàn)靜脈或動脈血栓形成的嚴(yán)重或多重危險因素；

累及血管的糖尿?。慌c高甘油三酯血癥相關(guān)的胰腺炎或其病史；

有局灶性神經(jīng)癥狀的偏頭痛史；

存在或曾有嚴(yán)重的肝臟疾病，只要肝功能值沒有恢復(fù)正常；存在或曾有肝臟腫瘤史；

未確診的陰道出血；

已知或懷疑妊娠，哺乳；

炔雌醇環(huán)丙孕酮片不能用于男性。

【注意事項】類似炔雌醇環(huán)丙孕酮片的雌、孕激素復(fù)方的臨床與流行病學(xué)經(jīng)驗主要依據(jù)復(fù)方口服避孕藥（COCs）。因此，下列與COCs使用有關(guān)的警告也適用于炔雌醇環(huán)丙孕酮片。

警告

如果下述任何一種情況/危險因素存在，對于每位婦女應(yīng)權(quán)衡應(yīng)用炔雌醇環(huán)丙孕酮片的益處與可能出現(xiàn)的危險，在她決定開始使用前與她進行討論。如果以下任何情況或危險因素加重、惡化或首次出現(xiàn)，婦女應(yīng)與她的醫(yī)生聯(lián)系。醫(yī)生應(yīng)決定是否需要停用炔雌醇環(huán)丙孕酮片。

循環(huán)系統(tǒng)疾病

流行病學(xué)的研究已經(jīng)表明，使用復(fù)方口服避孕藥（COCs）與動、靜脈血栓形成以及血栓栓塞性疾病如心肌梗塞、中風(fēng)、深靜脈血栓形成和肺栓塞的危險性增加有關(guān)。這些事件的發(fā)生罕見。

靜脈血栓栓塞（VTE）表現(xiàn)為深靜脈血栓形成和/或肺栓塞，在使用所有的COCs期間可能發(fā)生。使用低劑量雌激素（EE<0.05mg）OCs者，VTE的發(fā)生率可達到4/10,000婦女年，而未使用OC者為0.5－3/10,000婦女年。然而，與妊娠相關(guān)的VTE的發(fā)生率可達6/10,000妊娠婦女年。

極為罕見的，有報告在復(fù)方避孕藥使用者中其它血管發(fā)生血栓形成，如肝、腸系膜、腎或視網(wǎng)膜靜脈和動脈。這些事件的發(fā)生是否與使用COCs有關(guān)，目前還沒有一致的觀點。

靜脈或動脈血栓形成性或血栓栓塞性事件或腦血管意外的癥狀可包括：單側(cè)腿痛和/或腫脹；突發(fā)嚴(yán)重的胸痛，不論其是否向左臂放射；突發(fā)呼吸困難；突發(fā)咳嗽；任何異常、嚴(yán)重或長時間的頭痛；突發(fā)部分或全部視力喪失；復(fù)視；語言含糊或失語；眩暈；虛脫伴或不伴有病灶性抽搐；虛弱或非常明顯的麻木突然影響身體的一側(cè)或一部分；運動障礙；‘急性’腹痛。

靜脈或動脈血栓形成性或血栓栓塞性事件或腦血管意外危險性增加的情況：-年齡；

-吸煙（大量吸煙且年齡增高進一步增加危險性，尤其是超過35歲的婦女）；

-陽性家族史（如兄弟姐妹或雙親在較早年齡發(fā)生過靜脈或動脈血栓栓塞）。如果懷疑存在家族遺傳因素，在決定使用任何COC前，應(yīng)向?qū)＜易稍儯?/p>

-肥胖（體重指數(shù)超過30kg/m2）；

-異常脂蛋白血癥；

-高血壓；

-偏頭痛

-心臟瓣膜?。?/p>

-心房纖顫；

-長時間制動，大型外科手術(shù)，任何腿部手術(shù)，或較大的創(chuàng)傷。在這些情況下可以建議停服COC（擇期手術(shù)至少先停藥4周），直到完全恢復(fù)活動2周后再服藥。

關(guān)于靜脈曲張和淺表性血栓性靜脈炎在靜脈血栓栓塞中的可能作用，沒有一致意見。

應(yīng)該考慮產(chǎn)褥期血栓栓塞的危險增加。

與循環(huán)系統(tǒng)不良事件有關(guān)的其它臨床情況包括糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性尿毒癥性綜合征、慢性炎性腸道疾?。–rohn's病或潰瘍性結(jié)腸炎）及鐮狀細胞疾病。

使用COC期間，偏頭痛發(fā)作頻率或嚴(yán)重程度增加（可能為腦血管意外的前驅(qū)癥狀），這可以是立即停服COC的一個原因。

提示可能有靜脈或動脈血栓形成的遺傳或獲得性的生物化學(xué)因素，包括活化蛋白C（APC）抵抗，高半胱氨酸血癥，抗凝血酶III缺乏，蛋白C缺乏，蛋白S缺乏，抗磷脂抗體（抗心肌磷脂抗體，狼瘡抗凝劑）。

當(dāng)權(quán)衡利弊時，醫(yī)生應(yīng)考慮到對一種病情的適當(dāng)治療可能減少相關(guān)的血栓形成的危險，以及與妊娠相關(guān)的危險性高于與使用低劑量COCs（<0.05mg炔雌醇）相關(guān)的危險性。

· 腫瘤

一些流行病學(xué)研究已經(jīng)報道了COCs的長期使用者中宮頸癌的危險增加，但是仍然存在爭議，即這種增加的危險性，歸因于性行為和其它因素如人乳頭瘤病毒（HPV）混淆作用的程度。

對于54項流行病學(xué)研究的薈萃分析顯示，現(xiàn)正使用COCs的婦女診斷為乳腺癌的相對危險性（RR=1.24）稍有增加。在停止COC使用后的10年間，過多的危險性逐漸消失。由于乳腺癌很少在40歲以下年齡的婦女中見到，因此，相對于乳腺癌的總體危險性，正在使用和近期使用COC者中診斷乳腺癌增加的數(shù)目很少。這些研究沒有提供因果證據(jù)。所見的危險性增加，可能是由于對COC使用者的乳腺癌診斷較早，COC的生物效應(yīng)，或兩者的綜合。診斷的乳腺癌在曾使用者中比從未使用者中臨床上常更為早期。

COCs使用者中曾有報告發(fā)生罕見的良性肝臟腫瘤，甚至更罕見的惡性肝臟腫瘤。在個別病例中，這些腫瘤引起危及生命的腹腔內(nèi)出血。服用COCs的婦女出現(xiàn)嚴(yán)重的上腹疼痛、肝臟腫大或有腹腔內(nèi)出血的體征時，鑒別診斷應(yīng)考慮肝臟腫瘤。

· 其它情況

患有高甘油三脂血癥或有家族史的婦女，服用COCs時胰腺炎的危險可能增加。

雖然在很多服用COCs的婦女中有報道血壓輕度升高，但是有臨床意義的升高罕見。然而，如果使用一種COC期間發(fā)生了持續(xù)有臨床意義的高血壓，則醫(yī)生應(yīng)該慎重停用COC并且治療高血壓。如果經(jīng)降壓治療后血壓恢復(fù)正常，在適當(dāng)?shù)臅r候可以恢復(fù)服用COC。

有報道在妊娠期和使用COC時，有下列情況發(fā)生或惡化，但是沒有與使用COC有關(guān)的結(jié)論性證據(jù)：與膽汁郁積有關(guān)的黃疸和/或瘙癢；膽石形成；卟啉癥；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；溶血性尿毒癥性綜合征；Sydenham舞蹈??；妊娠皰疹；與耳硬化癥相關(guān)的聽力喪失。

急性或慢性肝臟功能異常需要停用COC，直到肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。首次發(fā)生于妊娠期的或既往使用性甾體激素期間發(fā)生的膽汁郁積性黃疸的復(fù)發(fā)，需停用COC。

雖然COCs可能影響外周胰島素抵抗和糖耐量，但是沒有證據(jù)表明服用低劑量COC（<0.05mg炔雌醇）的糖尿病患者需要改變治療方案。但是，患糖尿病的婦女服用COCs時應(yīng)被仔細觀察。

Crohn's病和潰瘍性結(jié)腸炎與使用COC有關(guān)。

偶爾出現(xiàn)褐黃斑，特別是有妊娠褐黃斑史的婦女。有褐黃斑傾向的婦女，服用

COCs期間應(yīng)避免暴露在陽光或紫外線輻射下。

如果患有多毛癥的婦女，癥狀新近發(fā)展或明顯加重，必須通過鑒別診斷明確病因（產(chǎn)生雄激素的腫瘤、腎上腺酶缺陷）。

醫(yī)學(xué)檢查/咨詢

開始使用或再次使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片以前，應(yīng)按照禁忌和警告的要求，采集完整的病史和進行全面的體格檢查，并且應(yīng)該定期復(fù)查。定期醫(yī)療評估也十分重要，因為禁忌（如短暫腦缺血發(fā)作等）或危險因素（如靜脈或動脈血栓形成的家族史）可能在使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片期間首次出現(xiàn)。這些醫(yī)療評估的頻率與性質(zhì)應(yīng)該根據(jù)已確定的臨床操作規(guī)程，并適合每名婦女的個體情況，但一般應(yīng)對血壓、乳房、腹部和盆腔器官及宮頸細胞學(xué)特別注意。

應(yīng)告訴用藥婦女口服避孕藥不能防止HIV感染（艾滋病）和其他性傳播疾病。

療效降低

發(fā)生如漏服、嘔吐或同時服用其它藥物時，炔雌醇環(huán)丙孕酮片的療效可能降低。

影響周期控制

所有雌激素孕激素復(fù)方服用者可能發(fā)生不規(guī)則出血（點滴或突破性出血），特別是使用的第一個月內(nèi)。因此，評定任何不規(guī)則出血，要在約3個周期的適應(yīng)期后才有意義。

如果不規(guī)則出血持續(xù)出現(xiàn)或在前一個規(guī)則周期后發(fā)生，則應(yīng)考慮非激素原因，并采取適當(dāng)?shù)脑\斷措施，以除外惡性腫瘤或妊娠。這些可能包括刮宮術(shù)。

有些婦女在停藥期可能沒有發(fā)生撤退性出血。如果按照前述方法服用COC，婦女不大可能妊娠（。但是，如果沒有按照這些方法服藥而首次沒有出現(xiàn)撤退性出血，或兩次沒有出現(xiàn)撤退性出血，則在繼續(xù)服用COC前必須排除妊娠。

使用本品期間，如出現(xiàn)任何不良事件和/或不良反應(yīng)，請咨詢醫(yī)生。

同時使用其它藥品，請告知醫(yī)生。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】炔雌醇環(huán)丙孕酮片禁用于妊娠期。如果服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片期間發(fā)生妊娠，應(yīng)立即停藥。哺乳期也禁用炔雌醇環(huán)丙孕酮片。醋酸環(huán)丙孕酮可進入哺乳婦女的乳汁。母體劑量的約0.2%可通過乳汁到達新生兒，相當(dāng)于約1g/kg的劑量。在哺乳期，母親每日的炔雌醇劑量的0.02%通過乳汁轉(zhuǎn)運給新生兒。

【兒童用藥】炔雌醇環(huán)丙孕酮片不能用于兒童。

【老年患者用藥】 對年長婦女沒有特殊的推薦劑量?；蜃襻t(yī)囑。

【藥物相互作用】 雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用藥物如炔雌醇環(huán)丙孕酮片與其它藥物相互作用，可引起突破性出血和/或避孕失敗。下列相互作用已見于文獻報道。肝代謝：誘導(dǎo)微粒體酶產(chǎn)生的藥物可以通過造成性激素清除增加而發(fā)生藥物相互作用。（如乙內(nèi)酰脲、巴比妥酸鹽、撲米酮、卡馬西平和利福平；懷疑的藥物有奧卡西平、托吡酯、非爾氨酯、ritonavir、灰黃霉素，以及含有St.John.s wort的產(chǎn)品。影響肝腸循環(huán)：有臨床報道提示給予某些抗生素后雌激素的肝腸循環(huán)將減少，這將降低炔雌醇濃度。（如青霉素，氨芐西林，四環(huán)素）婦女如使用上述任一藥物治療，則應(yīng)該在在使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片同時，暫時加用屏障避孕方法或選擇其它方法避孕。與炔雌醇環(huán)丙孕酮片同時使用微粒體酶誘導(dǎo)藥物時，應(yīng)該在用藥期間和停藥后28天內(nèi)， 加用屏障避孕方法。接受抗生素（除了利福平和灰黃霉素）治療的婦女應(yīng)加用屏障避孕方法至停藥后7天。如果合并使用屏障避孕方法時間超過服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片包裝的最后一片的時間，則應(yīng)該繼續(xù)服用下一盒炔雌醇環(huán)丙孕酮片而沒有通常的停藥期。正在服用任何抗糖尿病藥物時，本藥的用量需改變。雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用的藥物如炔雌醇環(huán)丙孕酮片可能影響其它藥物的代謝。血漿和組織藥物濃度也會相應(yīng)受到影響。（如環(huán)孢霉素）注意：為發(fā)現(xiàn)可能的藥物相互作用，應(yīng)該參考聯(lián)合用藥的處方資料 · 實驗室檢查使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片類制劑，可能影響某些實驗室檢查結(jié)果，包括肝臟、甲狀腺、腎上腺和腎功能的生化指標(biāo)，（載體）蛋白血漿水平，如皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白和脂質(zhì)/脂蛋白部分，碳水化合物代謝指標(biāo)，以及凝血和纖溶指標(biāo)。變化通常保持在正常的實驗室指標(biāo)范圍內(nèi)。

藥物過量

沒有關(guān)于服藥過量造成的嚴(yán)重有害作用的報告。這種情況下可能發(fā)生的癥狀為：惡心、嘔吐以及在年輕女孩有輕微的陰道出血。沒有解毒藥物，進一步處理為對癥治療。

貯藏

密閉，30°C以下。妥善儲存所有藥物，勿使兒童接觸。有效期5年。

注意事項

循環(huán)系統(tǒng)疾?。菏褂脧?fù)方口服避孕藥（COCs）與動、靜脈血栓形成以及血栓栓塞性疾病如心肌梗塞、中風(fēng)、深靜脈血栓形成和肺栓塞的危險性增加有關(guān)。

與循環(huán)系統(tǒng)不良事件有關(guān)的其它臨床情況包括糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性尿毒癥性綜合征、慢性炎性腸道疾?。–rohn's病或潰瘍性結(jié)腸炎）及鐮狀細胞疾病。

使用COC期間，偏頭痛發(fā)作頻率或疼痛程度增加（可能為腦血管意外的前驅(qū)癥狀），可以是立即停服COC的一個原因。

腫瘤：服用COCs的婦女出現(xiàn)嚴(yán)重的上腹疼痛、肝臟腫大或有腹腔內(nèi)出血的體征時，鑒別診斷要考慮肝臟腫瘤。

有高甘油三脂血癥或有家族史的婦女，服用COCs可能增加胰腺炎的危險。

急性或慢性肝臟功能異常需要停用COC，直到肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。

患糖尿病的婦女服用COCs時應(yīng)仔細觀察。

不良反應(yīng)

惡心、腹痛、體重增加、頭痛、情緒抑郁/改變、乳房疼痛、觸痛、過敏等，嚴(yán)重不良反應(yīng)見注意事項。

相互作用

誘導(dǎo)微粒體酶產(chǎn)生的藥物可以通過造成性激素清楚增加而發(fā)生藥物相互作用。

已確定的藥物有乙內(nèi)酰脲、巴比妥酸鹽、撲米酮、卡馬西平和利福平；懷疑的藥物有奧卡西平、托吡酯、非爾氨酯和灰黃霉素。

這種相互作用的機制是根據(jù)這些藥物的肝酶誘導(dǎo)性能。

影響肝腸循環(huán)：有臨床報道提示給予某些抗生素后雌激素的肝腸循環(huán)將減少，這將降低炔雌醇濃度（如青霉素、氨芐西林、四環(huán)素）。

正在服用任何抗糖尿病藥物時，本藥的用量需改變。