藥品說明書管理的法律法規(guī)支持體系

　　我國對藥品標簽和說明書管理的法律法規(guī)支持體系主要有法律、行政法規(guī)、以及SFDA發(fā)布的具體細則和規(guī)定等。

　　法律和法規(guī)：①《中華人民共和國藥品管理法》（1984.9.20全國人民代表大會通過和頒布，2001.2.28修訂），第54條規(guī)定，藥品包裝必須按照規(guī)定印有或者貼有標簽并附有說明書。②《中華人民共和國藥品管理法實施條例》（國務院頒布），第46條是關(guān)于藥品標簽和說明書的規(guī)定。③《藥品注冊管理辦法》（SFDA頒布），其中第十一章的第三節(jié)（第一百四十二條－第一百四十五條）規(guī)定了藥品說明書和標簽的責任者、審核者和核準機構(gòu)。

　　為了規(guī)范藥品說明書和標簽的格式和內(nèi)容，SFDA先后發(fā)布了《藥品包裝、標簽和說明書管理規(guī)定（暫行）》、《藥品說明書規(guī)范細則》和《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》等。此外，2007年10月，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布含有興奮劑的藥品目錄，要求其在藥品說明書或者標簽上注明“運動員慎用”字樣。

　　美國與藥品有關(guān)的法律文件大致分為3類[1]：國會批準的法律、聯(lián)邦政府各行政部門頒發(fā)的聯(lián)邦法規(guī)和FDA制定的指導原則。法律和聯(lián)邦法規(guī)是企業(yè)必須遵守的法律要求，具有法律強制性；而指導原則屬于建議性質(zhì)，供企業(yè)參考使用。按照美國法規(guī)的規(guī)定：所有的藥品都必須有充分的標簽說明（這里的標簽包括藥品說明書、標簽和其他所有附加于藥品的書寫物、印刷物、繪制物）。

　　美國與藥品說明書和標簽相關(guān)的法律包括：1906年《清潔食品和藥品法》（Pure Food and Drugs Act，PFDA）；1938年《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》（Federal Food， Drug，and Cosmetic Act， FDCA） ； 1951年《Durham-Humphrey修正案》（Durham-HumphreyAmendments）；1962年《Kefauver-Harris藥品修正案》（Kefauver-Harris Drug Amendments）；1966年《正確包裝和標志法》（Fair Pack-aging and Labeling Act，F(xiàn)PLA）；1988年《處方藥市場營銷法》（Prescription Drug Marketing Act）；1997年《食品和藥品管理現(xiàn)代化法》（Food and Drug Administration Modernization Act，F(xiàn)DAMA）。聯(lián)邦法規(guī)主要是指美國《聯(lián)邦法典》（CFR），藥品部分主要集中第21篇（簡寫為21CFR），藥品標簽和說明書的相關(guān)法規(guī)收編于21CFR.210和330.

　　FDA發(fā)布與藥品說明書管理配套的指導原則，使法規(guī)的要求得以深入和具體化，使企業(yè)在撰寫說明書時有據(jù)可依。例如：FDA發(fā)布《人用處方藥品及生物制品說明書格式及內(nèi)容管理條例》之后，為了指導申請人及生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行新的管理要求，幫助已批準藥品說明書的修訂完善及新舊版式轉(zhuǎn)換，制定了一系列配套的指導原則，包括“藥品說明書新內(nèi)容格式管理條例實施指導原則”、“藥品說明書[臨床研究]內(nèi)容格式指導原則”、“藥品說明書[不良反應]內(nèi)容格式指導原則”、“藥品說明書[注意事項]、[禁忌癥]、[黑框警告]內(nèi)容格式指導原則”等。

　　就藥品說明書管理的法律法規(guī)支持體系而言，美國已經(jīng)建立起一個龐大的法律框架支持藥品說明書的管理，使企業(yè)在撰寫說明書時有據(jù)可依，藥品監(jiān)管部門對藥品說明書的審核具有獨立性。而我國的藥品監(jiān)管歷史始于近20多年，藥品說明書管理相關(guān)的法規(guī)和指導原則尚有待不斷細化和完善，尚未建立獨立的藥品說明書的審核體系，還需要參照FDA或/和EMEA的相關(guān)內(nèi)容作為重要的參考依據(jù)。

　　藥品說明書的管理機構(gòu)

　　我國藥品說明書的管理機構(gòu)

　　《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，藥品說明書和標簽由申請人提出，由國家食品藥品監(jiān)督管理局核準。

　　我國具體負責審核藥品說明書的機構(gòu)包括：SFDA及其下屬的藥品審評中心、藥品評價中心和省級食品藥品監(jiān)督管理部門。根據(jù)說明書的審核內(nèi)容的不同而進行分級負責管理。例如：新上市藥品的說明書、已經(jīng)上市的藥品增加適應癥由國家藥品審評中心審核、國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊司批準。而OTC藥品的說明書由SFDA下屬的藥品評價中心審核。根據(jù)SFDA的要求修改進口藥品說明書；補充完善進口藥品說明書的安全性內(nèi)容等則由省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準。根據(jù)國家藥品標準或國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書；補充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容等直接向省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案。

　　美國藥品說明書的管理機構(gòu)

　　FDA下屬的藥品評審與研究中心（Center for Drug Evaluation and Review，CDER）負責藥品說明書和標簽的審核，監(jiān)督所提供的藥品信息的真實性和準確性。說明書通常是先由企業(yè)起草，并且向FDA提供支持說明書各項內(nèi)容的研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA對該說明書進行審核，并且和企業(yè)做進一步的討論，形成終稿。FDA批準的說明書通常和批準信一起放在FDA的網(wǎng)站上，此外在National Library of Medicine‘s Daily Med的網(wǎng)站上也可以找到FDA核準的電子說明書。

　　兩國審核和核準藥品說明書的職能部門分別為FDA和SFDA以及它們下屬的機構(gòu)。在中國，SFDA及其下屬的藥品審評中心、藥品評價中心和省級食品藥品監(jiān)督管理部門均根據(jù)職責規(guī)定對說明書進行形式與內(nèi)容的審核管理，然而尚存在的一個問題是：目前上市流通的同一品種的說明書尚存在少數(shù)具體內(nèi)容的差異現(xiàn)象。

　　藥品說明書的形式和內(nèi)容管理

　　兩國對藥品說明書的形式和內(nèi)容管理的目的均是最大程度地確保用藥安全和有效。

　　我國2006.6.1頒布的《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》標志著我國藥品說明書管理的重要舉措，規(guī)定了其格式和內(nèi)容的具體要求：要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應在藥品說明書中完整、規(guī)范地標明相關(guān)的項目內(nèi)容；強調(diào)說明書必須提供準確、清晰、詳細而全面的藥品信息。例如：必須注明藥品的全部活性成分或中藥藥味，強調(diào)藥品不良反應信息的充分說明（列出所有已知的不良反應）；必要時須加注警示語等。此外，SFDA頒布相關(guān)的指導原則和說明書范本供企業(yè)參考，例如《化學藥品、生物制品說明書指導原則》、《中藥、天然藥物藥品說明書撰寫指導原則》、《體外診斷試劑說明書指編寫指導原則》、OTC化學藥品說明書范本以及OTC中藥說明書范本。

　　目前，我國的藥品說明書處于加強規(guī)范化的階段，要求提供準確、充分、全面、清晰的藥品信息。我國對藥品說明書內(nèi)容和形式的要求主要參照了FDA的模式。

　　美國FDA對處方藥和非處方藥的說明書和標簽實行分類管理[2].為了最大程度地確保用藥安全，強調(diào)處方藥說明書上的每類內(nèi)容要詳細闡述準確、具體、專業(yè)、全面、詳細的信息，且必須在標簽上印“Rx only”標記。而FDA不要求非處方藥附有藥品說明書，僅要求其標簽上有足夠的用藥指導，且通俗易懂。

　　FDA要求處方藥說明書在保證準確性的同時增強清晰性和易讀性。調(diào)查發(fā)現(xiàn)過度復雜冗長的藥品說明書導致大量信息的堆砌，造成患者和醫(yī)生重點關(guān)注的內(nèi)容不突出，因此FDA于2006年1月18日發(fā)布了《人用處方藥品及生物制品說明書格式及內(nèi)容管理條例》，旨在完善處方藥品說明書格式，突出說明書中最重要的信息，提高清晰性、易讀性，便于查詢。例如：增加了說明書摘要作為首頁（HIGHLIGHTS），是說明書內(nèi)容的一個濃縮，旨在突出主要信息，便于查找。將“作用與用途”及“劑型與給藥途徑”調(diào)整為說明書正文的第一項及第二項；增加初始批準日期、免費聯(lián)系電話及網(wǎng)址，方便醫(yī)患查詢?？梢?，F(xiàn)DA對處方藥說明書，強調(diào)保證準確性的同時，要求增強其清晰性和易讀性，方便醫(yī)患使用。

　　藥品說明書的完善、修訂和維護

　　由于新藥臨床試驗有其局限性，尚不能完全暴露與新藥臨床應用的所有安全性和有效性信息，必須通過藥物上市后進行監(jiān)察，才能完成對一個藥品的全面評價，因此，藥品說明書具有不完善的特性。而上市后藥品再評價及其安全監(jiān)管工作為藥品說明書的完善、修訂和維護奠定了重要的基礎。

　　FDA對上市后藥品的安全監(jiān)管實行嚴密的管理程序，所有的不良反應要報告FDA藥物安全辦公室。當藥品出現(xiàn)非預期的嚴重不良反應提示風險大于獲益時，F(xiàn)DA將要求修改說明書和標簽相關(guān)內(nèi)容或加黑框警告等以限制使用，甚至從市場上撤銷或召回。

　　我國于1980年代開始藥物不良反應監(jiān)測，1998年建立國家藥品再評價中心，2004年發(fā)布了《藥品不良反應報告與監(jiān)測管理辦法》。但與FDA相比較，目前存在的問題是：監(jiān)測體系不夠完善，技術(shù)指導原則欠缺，評價機制落后；導致不良反應報告率低、上市后再評價工作受到很大限制〔3〕。上市后藥物信息的缺乏造成說明書的完善和修訂工作基礎薄弱。

　　給我國藥品說明書管理帶來的啟示

　　我國藥品說明書形式和內(nèi)容的規(guī)范化，與FDA比較存在較大的差距，目前存在的問題有：

　　藥品說明書的信息常常不夠完全和詳盡

　　部分藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書的嚴肅性重視不足：表現(xiàn)在企業(yè)將說明書中不良反應、注意事項等內(nèi)容簡化，缺乏主動修訂和完善藥品說明書安全性內(nèi)容的意識，導致說明書中不良反應和注意事項等信息不夠充分、詳盡和完全。此外，長期仿制為主的藥品研發(fā)方式導致國產(chǎn)藥品上市前國人的臨床試驗基礎較為薄弱，造成藥品說明書中，中國人的臨床試驗數(shù)據(jù)的欠缺和不足。

　　對策：藥品生產(chǎn)企業(yè)應當對藥品說明書的正確性和準確性負責，要重視說明書的撰寫，在提高研發(fā)和臨床研究水平的基礎上，通過參照國內(nèi)外的同品種說明書，多方查詢求證，力求完善。同時，我國的藥品說明書管理相關(guān)法規(guī)和指導原則，需要進一步完善、細化和深入，為企業(yè)提供參考依據(jù)。

　　藥品說明書的更新嚴重滯后于臨床

　　表現(xiàn)在：一方面，某些新藥上市應用后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多不良反應，在藥品說明書上卻未提及；另一方面某種藥品對某種疾病有很好的療效，臨床在普遍使用，卻未列入說明書的適應癥；還有的藥品臨床普遍使用的劑量與說明書不符。這些問題都顯示藥品說明書與臨床實際相脫節(jié)，其更新滯后于臨床〔4〕。

　　對策：通過多方溝通和努力，加強藥品的上市后再評價。

　　制藥企業(yè)作為責任主體，應當跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，主動收集新上市藥品的不良反應等各種信息，必要時提出修改說明書的申請。

　　國家藥品監(jiān)管部門應當組織專業(yè)技術(shù)隊伍，利用監(jiān)測網(wǎng)絡對藥品相互作用、不良反應、禁忌證等進行再評價，以充實完善藥品的信息。在此基礎上，對藥品說明書進行普查和專家審評。加強對制藥企業(yè)的相關(guān)教育，對內(nèi)容欠完善、有缺陷的藥品說明書，敦促企業(yè)作出必要的修改。

　　醫(yī)師、藥師及消費者應當及時反饋藥品的使用情況，對新發(fā)現(xiàn)的不良反應、藥物相互作用等，不僅可在專業(yè)書刊予以提出，還可同制藥企業(yè)、藥監(jiān)部門及相關(guān)人員進行溝通，提出合理化建議，促進說明書的補充完善。

　　同一品種的上市說明書尚存在不一致的情況。

　　國家藥品審評中心審核說明書時，通常根據(jù)最新獲得的證據(jù)對說明書的相應部分進行修訂，同時，盡可能保持說明書對于同品種的同一適應癥敘述內(nèi)容的一致性。但是，近幾年來上市的同一品種說明書中，某些內(nèi)容（例如藥理毒理、禁忌、注意事項等）存在相當大的差別，不僅國產(chǎn)與進口品種不同，而且不同公司進口/國產(chǎn)的也不同。造成同一品種說明書的不一致性的可能原因有：

　　1.中國SFDA及其下屬的藥品審評中心、藥品評價中心和省級食品藥品監(jiān)督管理部門均根據(jù)職責規(guī)定審核管理說明書，不同的審評人員各負其責；但是目前尚未建立一個方便快捷通用的說明書數(shù)據(jù)庫查詢平臺，以便各部門在審核說明書時，將其與同品種最新修訂核準的說明書版本進行核對，以保持同品種藥品說明書的一致性。

　　對策：建立說明書的數(shù)據(jù)庫信息網(wǎng)絡，供企業(yè)和審核人員查詢，有利于對同品種的說明書進行統(tǒng)一和規(guī)范。

　　2.我國藥品說明書的撰寫主要以FDA和/或EMEA的說明書項目內(nèi)容作為參照，尤其是國外已上市而國內(nèi)尚未上市的藥品。

　　FDA、EMEA為兩個各自獨立的藥品審評體系，由于同品種在不同國家地區(qū)上市注冊臨床研究的差異，導致FDA和EMEA說明書的研究數(shù)據(jù)和敘述方式往往存在較大的差異。以鹽酸貝那普利氫氯噻嗪片說明書中的【禁忌】項內(nèi)容舉例：FDA的說明書：本品禁用于無尿癥的患者；還禁用于對貝那普利、其他任何的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、氫氯噻嗪或其他亞磺酰氨基衍生的藥物有過敏反應的患者；過敏反應很可能發(fā)生在有過敏史或支氣管哮喘史的患者。而EMEA的說明書：本品禁用于已知對貝那普利、氫氯噻嗪或本品中任一輔料過敏；已知對其他ACE抑制劑或其他磺胺類衍生物過敏；在以前的ACE抑制劑治療過程中有血管性水腫病史；無尿癥、嚴重腎衰竭（肌酸酐清除率＜30mL/min）和肝衰竭；頑固性低鉀血癥、低鈉血癥和癥狀性高尿酸血癥；妊娠。此類差異對醫(yī)生和藥師等專業(yè)人員來說通常不致造成誤解；但是有可能對缺乏專業(yè)知識的患者造成誤導，需要制藥企業(yè)和說明書審核人員引起注意。

　　因此，從FDA、EMEA兩個不同體系的國家/地區(qū)進口或仿制的同品種藥品，可能造成不同公司進口、國產(chǎn)與進口、國產(chǎn)與國產(chǎn)的同品種的說明書差異。

　　對策：目前如何對待來自不同參照體系（例如FDA和EMEA）的資料，可能存在不同的觀點。因此，需要確立對參照資料取舍的原則和標準，另外還要結(jié)合國內(nèi)臨床試驗和臨床應用情況，以建立起一個更為獨立的說明書審核標準和體系，以保持同品種說明書的一致性，避免重要的安全性和有效性信息的不一致，維護藥品說明書的權(quán)威性和嚴肅性。

　　綜上，中美兩國說明書管理的現(xiàn)狀比較表明，藥品說明書規(guī)范化及其管理的發(fā)展和完善是一個漸進的發(fā)展過程。只有通過多方機構(gòu)和人員的溝通和共同努力，才能使藥品說明書日趨完善以適應臨床需要。藥監(jiān)部門應加強藥品說明書的監(jiān)管力度，引導其管理納入法制化、規(guī)范化軌道，把藥品說明書的管理工作落到實處。

　　信息來源：CDE