微球制劑是近年來研究發(fā)展的新劑型，是藥物和其他活性成分溶解或分散在明膠、蛋白等高分子材料基質(zhì)中，經(jīng)固化而形成的微小球狀實體的固體骨架物，不同粒徑范圍的微球針對性地作用于不同的靶組織。微球作為藥物控釋載體，具有生物可降解性和較低毒性。與脂質(zhì)體相比，微球更穩(wěn)定，體內(nèi)代謝更慢，有利于延長藥效，因此可作為藥物的控釋和靶向載體，特別是可用于多肽類和蛋白質(zhì)類藥物。

　　本文總結(jié)了微球制劑非臨床安全性研究中需關(guān)注的研究內(nèi)容和試驗要求，強調(diào)應(yīng)根據(jù)微球制劑的開發(fā)目的和特點，開展完善、合理的臨床前藥理毒理研究，以闡明開發(fā)微球制劑的藥理毒理特點，將微球制劑開發(fā)成為臨床需要且特點明顯的新藥。業(yè)內(nèi)微球制劑研究者可以從本文中汲取經(jīng)驗，得到啟發(fā)。

　　微球制劑應(yīng)用于臨床具有以下三個潛在優(yōu)勢。一是控制藥物的釋放速度以達(dá)到長效緩釋目的。藥物包封在微球內(nèi)后，具有明顯的控制釋放及延長藥物療效的作用。微球注射劑可消除常釋注射劑多次給藥產(chǎn)生的體內(nèi)藥物濃度峰谷現(xiàn)象，獲得平穩(wěn)、長時間的有效濃度。二是增強藥物的靶向性。三是在緩釋、長效的同時，不會明顯增加毒性，或由于靶向性而降低毒副作用。本文將圍繞微球制劑的以上特點來討論如何開展其臨床前藥理毒理研究。

　　藥代動力學(xué)

　　微球的釋藥速率由微球所載藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度、藥物在微球中所處的物理狀態(tài)、藥物與微球的親和力所決定。由于體內(nèi)外釋藥存在不相關(guān)性，故需要進行動物體內(nèi)藥代動力學(xué)研究。通過系列藥代動力學(xué)參數(shù)，可以初步判斷微球制劑的緩釋性。一般來說，對于首次將常釋制劑開發(fā)為緩控釋制劑的藥物，應(yīng)以已上市常釋制劑為對照進行血藥濃度測定，通過比較兩者的藥時曲線和主要的藥代動力學(xué)參數(shù)，判斷受試制劑是否具有預(yù)期的緩釋特征。微球制劑與相應(yīng)的常釋制劑相比，達(dá)峰時間（tmax）、平均保留時間（MRT）、消除半衰期（t1/2）均增加，峰濃度降低。例如，Abarelix微球制劑（6mg /kg，i.m.）與其普通制劑（4.39mg/kg，i.m.）相比，其藥代動力學(xué)參數(shù)發(fā)生了如下變化：tmax由3小時增加到8小時；t1/2由 6.73小時增加到4.91天；Cmax（ng/ml）由1712降低到156.據(jù)此可認(rèn)為，此微球制劑基本具備了緩釋的特點。

　　初始釋放度是另外一個用來考查微球制劑緩釋的參數(shù)。通常，微球制劑體內(nèi)釋放度試驗比體外試驗對臨床應(yīng)用更具有參考價值，目前有研究者用AUC1stday與AUC0-infini的比值來計算體內(nèi)釋放度。例如，研究者用此方法計算出奧曲肽在家兔的初始釋放度為6%.

　　在微球制劑進行常規(guī)藥效學(xué)研究時，應(yīng)將藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（PD）結(jié)合起來考察藥物的緩釋長效性。如研究者在開發(fā) Abarelix微球制劑時，將微球制劑的PK/PD與常釋制劑的PK/PD進行了比較，發(fā)現(xiàn)微球制劑（6mg/kg，i.m.）和常釋制劑（4.39mg/kg，i.m.）的t1/2分別為8.86天和2.98小時，藥效指標(biāo)睪酮持續(xù)減少的時間分別為81天和24小時。

　　對于臨床需長期應(yīng)用的藥物，半衰期長、在體內(nèi)有累積的藥物，以及治療窗窄、藥效強和毒副作用強的藥物一般需進行動物重復(fù)給藥的藥代動力學(xué)研究來了解血藥濃度的波動程度，并進一步考察其穩(wěn)態(tài)時血藥濃度。在給藥劑量相同的情況下，在同樣的給藥間隔內(nèi)，峰谷濃度應(yīng)該沒有明顯波動。例如，亮丙瑞林微球3個月緩釋制劑每13周皮下注射給予大鼠，重復(fù)3次，定時測定血清中藥物濃度，結(jié)果顯示血清中藥物的濃度在各次給藥后1天達(dá)到峰值（tmax 為1天），之后下降，第1次、第2次、第3次給藥后的第一周到第13周的正常狀態(tài)下，血清中平均藥物濃度分別是1.34ng/ml，1.62ng/ml，以及1.72ng/ml，幾乎相同。此外，各次給藥后的AUC0-13周分別是172ng？day/ml、185ng？day/ml、188ng？day /ml，也幾乎相同。血清中的藥物濃度在最后一次給藥后，在第18周下降到0.12ng/ml以下的平均值。通過以上藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)分析可以看出，該藥可以保持平穩(wěn)、長時間的有效濃度，多次給藥峰谷波動小，不易在體內(nèi)蓄積。

　　組織靶向性

　　根據(jù)臨床用途，微球制劑可分為非靶向性和靶向性。微球是靶向制劑中常用的載體。20世紀(jì)80年代，瑞典學(xué)者首先采用變性淀粉微球來暫時阻斷肝動脈血流。此后，研究較多的是肝動脈化療微球。將抗腫瘤藥物包封入微球，經(jīng)血管注入并栓塞于動脈末梢，對某些中晚期癌癥的治療具有一定的臨床意義。微球的被動靶向作用主要體現(xiàn)在粒徑上。靜脈注射微球粒徑小于1.4微米的全部通過肺循環(huán)，7～14微米的停留在肺部，而3微米以下的大部分被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取。微球可靶向分布于腫瘤組織，加強藥物的通透性和滯留性，提高藥物的穩(wěn)定性及生物利用度，降低全身血藥濃度，提高臨床治療效果，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。若研究者認(rèn)為新的微球制劑具有特定組織靶向性，應(yīng)進行相關(guān)組織分布的對比研究，同時也需考慮后續(xù)開展全面的藥效和毒性試驗研究。

　　毒性試驗

　　對于微球制劑的毒性研究與評價，若已有的常釋制劑的毒性信息不足以支持微球制劑的暴露情況，或者微球制劑與常釋制劑相比產(chǎn)生了有顯著差異的暴露模式，則應(yīng)考慮添加毒性試驗來充分判斷暴露安全窗。美國食品藥品管理局（FDA）在審評納曲酮的過程中，發(fā)現(xiàn)微球注射制劑比常釋口服制劑的 AUC增大了4倍，無法用口服制劑的毒性研究信息來判斷微球制劑的暴露安全窗，因此，F(xiàn)DA要求申報單位補充提供包括生殖試驗、致癌試驗在內(nèi)的全面的毒理試驗，并同時進行毒代動力學(xué)研究。

　　微球制劑一個月以上的緩釋特點可能會帶來局部刺激性。上市的納曲酮曾進行了為期8個月的肌內(nèi)、皮下耐受試驗，發(fā)現(xiàn)6～8個月后殘藥才可以除去，組織損傷才得以完全恢復(fù)。因此，對微球制劑除了進行急性局部耐受試驗外，還需觀察其慢性局部耐受性，后者可單獨進行，也可在重復(fù)給藥毒性研究中同時進行。

　　我國目前申報的微球制劑一般都是在已上市的常釋制劑的基礎(chǔ)上的改劑型品種，存在臨床前研究中未對藥理毒理試驗給予足夠重視的問題，具體表現(xiàn)在試驗設(shè)計不合理、不規(guī)范、針對性不強等，使得對新微球制劑的緩釋長效、毒副作用或靶向性等難以做出全面評價。建議業(yè)內(nèi)微球制劑研究者能夠根據(jù)微球制劑的開發(fā)目的和特點，開展完善、合理的臨床前藥理毒理研究，以闡明開發(fā)微球制劑的藥理毒理特點，初步提示微球制劑開發(fā)的臨床價值，將微球制劑開發(fā)為臨床需要且特點明顯的新藥。