在世界范圍內，肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，而非小細胞肺癌占肺癌總數(shù)的80%~85%，在這一部分病人中，65歲以上的超過50%；70歲以上的占30%~40%。據(jù)美國的一份流行病學資料證實，在發(fā)達國家診斷肺癌時的中位年齡男性69歲，女性67歲。需要引起關注的是最近10年肺癌的發(fā)病率及死亡率在50歲以下年齡組已經(jīng)減少，而70歲以上的老年病人正在增加，隨著社會人口的老齡化，不容置疑，這一部分病人將會在我們每一個腫瘤醫(yī)生面前不斷出現(xiàn)，我們將如何面對這樣一個高齡、高發(fā)、難治的病人群體？是選擇最佳支持治療，不做化療；還是第三代化療藥單藥治療或者第三代非鉑類藥的聯(lián)合化療？是選擇以鉑類藥為基礎的聯(lián)合化療還是新的生物治療？老年肺癌的最佳治療方式是什么？在以往的臨床試驗中缺少依據(jù)，以往的臨床隨機試驗沒有設計老年人與次老年人、年輕人的比較。因此，對每一個腫瘤醫(yī)生而言，為老年人選擇合適的治療方案至關重要，因而具有挑戰(zhàn)性。非常慶幸的是現(xiàn)在許多腫瘤醫(yī)生和出版發(fā)行社都很重視這一課題，尤其是肺癌國際專家小組于2004年4月19~20日在意大利那不勒斯召開了一次會議，專門就老年非小細胞肺癌最佳治療進行討論?，F(xiàn)結合其他文獻資料分述如下。

　　1.腫瘤醫(yī)學和老年醫(yī)學、藥代動力學的結合

　　老年人生理功能減弱，免疫機制降低，比年輕人對有害藥物更易受傷害。不同個體，其醫(yī)學年齡、生理年齡及器官的功能是不同的，要注意實際年齡與生理年齡的差異。老年醫(yī)學用藥評估圖表比我們常用的化療觀察表更詳細，更容易反映出藥物之間的相互作用。通過老年醫(yī)學評估提供的信息可幫助腫瘤醫(yī)生根據(jù)老年人的年齡、預后因素做出個體化治療的決定，幫助確認老年人生理功能下降的高危因素或對治療藥毒性的預測，選擇治療方案。

　　2.相關預后因素

　　有幾項研究評價了老年非小細胞肺癌的預后因素。美國西部腫瘤內科組觀察了2531例廣泛期病人，認為年齡與預后有關，其他顯著影響預后的因素是一般狀況、性別和是否接受化療。美國東部協(xié)作組分析了839例非小細胞肺癌，區(qū)別病人能否存活1年以上的特征是初治時PS=0，無骨轉移，女性，無皮下轉移，非大細胞型，體重減少<5%，無疼痛。無肝轉移，年齡不是主要的預后因素。還有幾項研究對5000例不能手術的肺癌進行了分析，相關因素有77條，包括年齡。年齡對晚期非小細胞肺癌的生存期無影響，對生存期最重要的影響因素是PS，病變范圍和6個月內體重下降。盡管有這些觀察資料，但在選擇治療時仍然要考慮年齡和治療禁忌證。1980~1990年有幾項觀察描述了年齡對治療的影響，提示老年人較少能夠接受積極的治療。Earle等收集了6308例65歲以上確診時Ⅳ期的非小細胞肺癌，發(fā)現(xiàn)僅有21.5%的病人接受化療，而且隨著年齡增加接受化療的人數(shù)減少。

　　所有這些研究提示，年齡對老年非小細胞肺癌是不利的因素，而治療的決定應基于病人的PS，而不是年齡。在最近幾年由于耐受性較好的第三代化療藥的應用，認為老年病人化療，其治療作用虛無縹緲的觀點在世界上許多地區(qū)已接近尾聲。意大利研究人員在1996~1997年單用長春瑞濱化療和最佳支持治療比較，單藥組的疾病進展人數(shù)減少，化療的療效及耐受性支持研究者們繼續(xù)進行探索。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

　　3.單藥化療在老年病人中的作用

　　單藥化療是老年非小細胞肺癌病人最早通過評估的方法之一。在第三代化療藥物中，長春瑞濱（民諾濱）已在老年非小細胞肺癌病人中廣泛研究使用。在老年晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期研究中得到了5%~39%的有效率，中位生存期5~10個月，血液學及非血液學毒性的比率較低，隨后在意大利老年肺癌研究組進行了Ⅲ期臨床研究，證實了化療在老年肺癌患者中療效的真實性。吉西他濱是治療非小細胞肺癌應用最廣泛的藥物之一，早在專為老年肺癌進行的Ⅱ期試驗之前，已有很多回顧性分析證實，吉西他濱在青年及老年人中療效無明顯差別，最近幾個專門觀察老年肺癌的Ⅱ期研究也證實了該藥的治療作用，在70歲以上的老年病人中，吉西他濱（健擇）的有效率是18%~38%，中位生存期6.8~9個月，普遍認為吉西他濱毒副反應小，病人容易耐受，只有2例出現(xiàn)了Ⅲ~Ⅳ毒性反應。紫杉類單藥的療效及耐受性也在臨床試驗中得到了證實。

　　4.第三代非鉑類化療藥聯(lián)合化療的作用

　　單藥化療有如此好的療效和耐受性，兩藥聯(lián)合研究隨之進行，見表2.吉西他濱+長春瑞濱在老年病人中的Ⅱ期研究取得了18%~65%的有效率，中位生存時間7~10個月，1年生存率31%~37%。隨后在意大利進行了MILESⅢ期試驗，單藥與聯(lián)合化療的比較，有698例病人隨機分成單用吉西他濱或單用長春瑞濱及吉西他濱+長春瑞濱聯(lián)合化療的比較，聯(lián)合組和單藥組的有效率、生存率都沒有明顯的差異，生活質量相似，而毒性反應聯(lián)合化療組較單藥組高。另一個SICOGⅢ期試驗的結果與MILES不同，120例70歲以上ⅢB~Ⅳ期非小細胞肺癌，隨機接受吉西他濱120mg/m2加長春瑞濱30mg/m2與單用長春瑞濱30mg/m2d1，d8，d21天重復，最多6個周期，中位隨訪時間14個月。聯(lián)合化療的病人1年生存率增加，改善了癥狀。由于Ⅲ期試驗結果的不一致性，第三代化療藥單藥和聯(lián)合化療的比較還要進行。

　　5.鉑類與第三代化療藥聯(lián)合化療的作用

　　在非小細胞肺癌的meta分析中，以順鉑為基礎的化療與支持治療相比有微小的益處，生存期有統(tǒng)計學意義，以鉑類為基礎的化療能夠控制癥狀，改善生活質量，是現(xiàn)在晚期非小細胞肺癌標準的治療方案。

　　但是，在對老年病人的Ⅲ期試驗中沒有得到預期的結果，順鉑聯(lián)合用藥具有顯著的血液和非血液毒性，病人的PS下降，受益-危險比率下降，有幾個以順鉑為基礎化療的回顧性分析顯示，30天之內的死亡率明顯增加，而且隨著年齡的增加，死亡率增加。以順鉑為基礎化療的益處需要在老年人與次老年人的比較中證實。有幾項回顧性分析的學者支持老年人用順鉑聯(lián)合化療，在他們的回顧性分析材料中，老年人與非老年人的有效率、生存期相同，毒性反應相似，生活質量無明顯下降，由ECOG5592提供，共有574例參與試驗，其中有86例是70歲以上的老年人，占15%，有2例80歲以上，所有病人PS0~1，在<70歲與>70歲的年齡層的比較中，有效率沒有明顯差異（P=0.67），生存率也沒有差異（P=0.27），但是，4度白細胞減少在>70歲的是42%，<70歲的是17%（P<0.01），婦女體重減少老年組是33%，次老年組是17%（P=0.06）。還有其他幾項研究提示，以順鉑為基礎的聯(lián)合化療，對老年人有非常大的毒性反應。在美國西南腫瘤內科組的SOG9509試驗比較了泰素（紫杉醇）+卡鉑與長春瑞濱（民諾濱）+順鉑的化療，以及SOG9308試驗，長春瑞濱+順鉑與單用長春瑞濱的比較，結果在70歲以上的老年人中用長春瑞濱+順鉑化療后有46%放棄治療，而在用泰素+卡鉑化療的病人中僅有16%放棄治療。需要注意的是在這兩項實驗中，70歲以上的老年人僅占19%.總之很少有試驗注意80歲以上老年肺癌化療的結果，ECOG1594試驗在具體年齡組分析中僅僅只有9例80歲以上的老年人（占所有人數(shù)的<1%），這一組病人的療效非常不好，有效率是0%，中位疾病進展時間2.2個月，中位生存時間4.2個月。。

　　以上的研究可以給我們幾個重要的提示：（1）70~79歲的病人，一般狀況及各項功能狀況好，和70歲以下的病人一樣，可以從以順鉑為基礎的聯(lián)合化療中獲益。（2）老年病人做化療肯定會增加毒副反應的風險，包括白細胞減少，所以老年病人做化療要觀察骨髓儲備功能及收集粒細胞集落刺激因子的應用經(jīng)驗。（3）老年病人體重減輕者預后不好，化療的危險增加，所以對老年人觀察體重變化，精確的估計營養(yǎng)狀況很重要。（4）僅有少數(shù)80歲以上的病人在這些研究中，80歲以上老年人的化療更要慎之又慎，同樣屬于老年人范疇，老年人與高齡人的差別要加以考慮。

　　6.新藥靶向治療的作用

　　最近幾年，癌癥生物學理論研究發(fā)展迅速，新的抗癌藥已經(jīng)出現(xiàn)。這些特殊的生物靶向治療藥在老年病人中可能存在近乎完美的潛能。首先，這些生物制劑具有對腫瘤細胞的高選擇性，對正常組織幾乎沒有毒性；有更強的細胞毒作用；長時間持續(xù)給藥比增加藥物劑量效果更好，適合老年人給藥原則。

　　晚期非小細胞肺癌用含鉑類一線化療失敗后，缺乏有效的治療方法，雖然泰索帝是FDA批準的唯一二線治療藥物，但緩解率低，療效有限，副反應大，1年生存率低，老年肺癌更不可能接受。Gefitinib（IRESSA，易瑞沙）和Erlotinib是表皮生長因子受體拮抗劑，在日本、澳大利亞和美國已用于三線治療，臨床報道對于老年非小細胞肺癌毒性較低，已批準增加進一步研究。醫(yī)學-教育網(wǎng)-搜集整理

　　事實上，Gefitinib在2個多中心的（歐洲和日本）隨機Ⅱ期試驗IDEAL1和2（iressadoseevaluationinadvancedlungcancer）中，通過擴大訪問程序（expandedaccessprogramme，EAP）研究，也支持Gefitinib適合老年NSCLC患者。在EAP中，61例患者（39%未治療和不適合化療）進入試驗時年齡為70歲，無3~4級的毒性被報道。16例患者疾病穩(wěn)定（26%），2個部分反應（3%），無完全反應的報告，21%的患者報告了無疾病進展的生存時間≥4個月。同樣Gridelli等報道59例老年或不適合化療的患者，參加Gefitinib的同情性使用，具有3.4%的反應率。總體的疾病控制率為15.2%，而且相當安全。2005年ASCO年會上，Gefitinib與多西紫杉醇聯(lián)合治療晚期NSCLC（>70歲），30例患者中，5例患者出現(xiàn)疾病穩(wěn)定（250mg/d），生存時間12.4個月，1年生存率為60%，提示Gefitinib+多西紫杉醇聯(lián)合治療老年患者安全有效。

　　易瑞沙于2005年2月26日在我國上市，這是第一個表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，作用于表皮生長因子受體中的酪氨酸激酶，可完全阻斷EGFR-TK信號，切斷惡性腫瘤形成過程中最重要的環(huán)節(jié)。易瑞沙臨床應用具有以下幾個特點：臨床受益率高（50%），癥狀改善的中位時間8~10天；在東方患者中顯示出良好的生存益處；安全性能好，在國內已應用>400例，無一例間質性肺炎，主要副反應是Ⅰ度腹瀉，Ⅰ~Ⅱ度皮膚瘙癢；可以長期維持治療（英國有1例服藥已達6年）；治療效果女性優(yōu)于男性，不吸煙者優(yōu)于吸煙者，腺癌、肺泡癌優(yōu)于其他類型；老年人治療和年輕人無差異。對老年和一般情況差的患者（如存在合并癥），代表所謂NSCLC特殊的患者人群，Gefitinib是較好的選擇。

　　7.姑息支持治療

　　姑息支持治療適用于所有的老年非小細胞肺癌患者，尤其是有疼痛等癥狀的病人。令人遺憾的是現(xiàn)在文章中關于姑息支持治療的描述僅僅用于不能化療的病人，很少有人注意支持治療。在選擇最好的抗腫瘤治療的同時，在老年病人的治療中不能否定姑息支持治療的作用。

　　8.老年肺癌臨床試驗的必要性

　　在對各種非小細胞肺癌的試驗文獻分析時，不難看出缺少專門用于老年人的試驗。最近幾年的臨床試驗，老年人和其他年齡組的一起進入，對此有很不一致的意見，因為不同條件的人混在一起，導致龐雜的研究人數(shù)和無法解釋的研究結果。老年病人具有與生理年齡相關的特有的特征，專門為老年人設計試驗課題是臨床醫(yī)生的需要。現(xiàn)在我們每一個腫瘤內科醫(yī)生，在每一天的工作中都有可能面對老年非小細胞肺癌的病人，我們的臨床決斷需要強有力的臨床實驗數(shù)據(jù)來支持。2004年6月28日在美國癌癥臨床試驗協(xié)會已有30個Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗注冊登記，其中有2個是專門為老年非小細胞肺癌設計的。

　　在現(xiàn)有證據(jù)情況下，第三代化療藥的單藥治療應重新推薦給老年非小細胞肺癌病人，這與最近美國臨床內科學會對老年晚期非小細胞肺癌治療指南是一致的，但從上述觀點出發(fā)，老年病人用第三代化療藥的單藥治療也應與單用最佳支持治療進行隨機試驗；以鉑類為基礎的聯(lián)合化療推薦給合適的老年病人是有一定根據(jù)的，但這些病人要有足夠好的器官功能，臨床隨機試驗也應進行。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

　　【參考文獻】

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