藥物性肝病是指在使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的不同程度的肝臟損害。臨床既可表現(xiàn)為急性肝損傷，也可表現(xiàn)為慢性肝損傷，甚至肝硬化?？蓡为毚嬖?，也可與其他肝臟疾病并存。本病約占非病毒性肝病中的20％～50％，暴發(fā)性肝衰竭中的15％～30％。已知可導致肝損傷的藥物包括中草藥達近千種。

　　病因和發(fā)病機制

　　近年來由于對新藥的嚴格篩選以及對藥物不良反應的嚴密監(jiān)測，除特殊治療用途外（如采用三氧化二砷、斑蟊等治療腫瘤），臨床已很少應用可被預測的直接性肝損害藥物。大多藥物性肝損害系不可預測性，主要由藥物代謝異常及藥物介導的免疫損傷所致，此外也與個體的遺傳素質(zhì)密切相關。

　　（一）藥物代謝異常機制

　　藥物在肝臟要經(jīng)過1相和2相兩個代謝反應步驟并在肝藥酶的作用下降低脂溶性，增強水溶性，促進其經(jīng)腎臟排泄。在1相反應中最重要的肝藥酶為細胞色素P450酶系。該酶系對藥物的代謝有雙重性，既可解毒也可增加藥物的毒性，此外該酶系還可在其他藥物、酶類以及某些病理生理條件下，甚至在某些遺傳因素的影響下被抑制或誘導。當解毒酶被抑制或增強毒性的酶被誘導都可使藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，從而引起肝臟損傷。

　　藥物經(jīng)1相反應后，再與2相反應中的還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺等蛋白或氨基酸結(jié)合或通過乙?；⒓谆确磻M一步降低其脂溶性，促進其在腎臟排泄。當還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等絕對或相對不足時都影響藥物毒性代謝產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生肝毒性。

　　（二）藥物介導免疫損傷機制

　　多數(shù)生化藥物的分子量小，不具抗原性，所以很少直接激發(fā)機體的免疫應答，但在少數(shù)特異性個體，藥物可與肝內(nèi)的某些特異性蛋白成分結(jié)合形成抗原，或在CYP450的作用下生成某些代謝產(chǎn)物后再與蛋白成分結(jié)合而形成抗原誘導免疫應答，導致肝臟的免疫病理損傷。與蛋白成分結(jié)合而形成的抗原可被抗原遞呈細胞上MHCⅡ類分子所識別并與T細胞受體（TCR）、CD4分子相互作用激活T細胞。被激發(fā)的Th.反應通過釋放IFN7等細胞因子激活庫普弗細胞，產(chǎn)生炎癥因子TNFa和IL廠1并促進CD8+CTL前體細胞向CTL轉(zhuǎn)化，通過直接殺傷及啟動凋亡機制損傷肝細胞和膽管上皮細胞。被激發(fā)的Th反應通過釋放IL-4、IL-5誘導8細胞活化，產(chǎn)生抗體并促進嗜酸性粒細胞向匯管區(qū)聚集。嗜酸性粒細胞釋放過氧化物酶、嗜酸性粒細胞源性神經(jīng)毒素、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白等損傷膽管上皮細胞。此外，藥物介導的免疫反應還可激活NK及NKT細胞，并可通過介導抗體依賴細胞毒及直接接觸殺傷方式損傷肝細胞和膽管上皮細胞。

　?。ㄈ┻z傳因素在藥物性肝損傷中的作用

　　遺傳基因上的差異可使個體間肝藥酶的活性表現(xiàn)出明顯的差異，最終反映在藥物代謝上的多態(tài)性。CYP450酶系是由眾多P450酶組成的代謝酶系統(tǒng)，該系統(tǒng)中的不同酶由不同的基因編碼。

　　若某一種P450酶基因發(fā)生變異，則可使其表達的酶蛋白活性異常，對藥物的代謝能力下降。當編碼谷胱甘肽合成酶的基因變異時，谷胱甘肽合成減少，進而使藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積。

　　藥物介導的免疫反應與機體HLA遺傳多態(tài)性密切相關，如雙氯芬酸誘導的肝炎與All、阿莫西林一克拉維酸誘導的肝炎與單倍體DRBl、1501一DRB5、0101一DQBl、氯丙嗪和呋喃妥因誘導的肝炎與DR6的表達密切相關。

　　除上述因素外，年齡、性別以及機體的營養(yǎng)狀況也都影響藥物的代謝。老年人及嚴重營養(yǎng)不良者對藥物的代謝能力下降。女性較男性易發(fā)生藥物性肝病，合并病毒性肝炎尤其是丙型肝炎時更易出現(xiàn)。