基因修飾動物是研究在發(fā)育和疾病中基因功能的重要工具。CRISPR/Cas9系統(tǒng)有效的應用于構建基因敲除和敲入小鼠。然而，該方法獲得的基因修飾動物存在嚴重的嵌合體現(xiàn)象，即動物個體的一部分細胞被基因編輯，而另一部分則沒有。通過交配方法獲得純合的基因敲除小鼠需要很長的時間和花費，這在獲得多基因敲除小鼠中尤為明顯。而由于猴子的生殖周期長（4-5年性成熟，半年懷孕期），生殖能力低（單胎動物），通過交配方法來獲得純合突變的基因修飾猴則需要更長的時間和花費。為此，我們通過優(yōu)化CRISPR/Cas9系統(tǒng)，成功的在第一代就獲得了單基因或多基因功能完全敲除的小鼠及猴，可以直接用于表型分析，極大促進了非人靈長類動物模型的建立及其在腦科學及腦疾病中的研究。同時我們設計了一種同源介導末端接合（HMEJ）策略，可以在分裂和非分裂細胞中均實現(xiàn)精確且高效的基因整合。更重要的是，在小鼠和猴子胚胎或者體內的肝細胞和神經元中，該方法的效率均遠高于以HR、NHEJ和MMEJ為基礎的策略。因此，這種HMEJ策略可能具有多種運用性，譬如基因編輯來獲得動物模型以及靶向基因治療。
通過上述幾種方法，我們可以有效的在猴中獲得各種基因修飾猴模型。近期，我們目標獲得的疾病猴模型包括PD，AD，ALS，DMD，RP，AS等，工具猴模型包括光遺傳猴，各種神經元特異的Cre猴等。這些猴模型的建立將極大促進我們對人類疾病的了解和治愈。
此外，我們也致力于各種CRISPR相關工具的開發(fā)及優(yōu)化，包括CRISPR激活系統(tǒng)，CRISPR標記系統(tǒng)，CRISPR介導的成體治療等等。
