急性腎小管壞死的發(fā)病機制

　　急性腎小管壞死的發(fā)病機理是多環(huán)節(jié)的。腎血流動力學(xué)改變和急性腎小管損害等為主要因素。茲將各種學(xué)說要點分述如下：

　　（一）腎血流動力學(xué)改變

　　腎血流動力學(xué)改變在ATN早期已起主導(dǎo)作用，且常常是始動因素。在出血性休克或嚴重血容量不足時，由于神經(jīng)和體液的調(diào)節(jié)醫(yī)學(xué)|教育網(wǎng)搜集整理，全身血液重新分配，腎動脈收縮，腎血流量可明顯減少，腎灌注壓力降低和腎小球入球小動脈明顯收縮，造成腎皮質(zhì)缺血和ATN的發(fā)生。有時在大出血引起急性缺血性ATN的早期，雖經(jīng)迅速補充血容量，腎血流量恢復(fù)，但腎小球濾過率，GFR仍不恢復(fù)，說明在ATN早期，就存在腎內(nèi)血流動力學(xué)改變和腎血流分布異常。這些腎血流動力學(xué)異常的病理生理基礎(chǔ)考慮與下列各因素有關(guān)。

　　1.腎神經(jīng)的作用

　　腎交感神經(jīng)纖維廣泛分布于腎血管及腎小球旁體。腎上腺素能活性增強引起腎血管收縮，導(dǎo)致腎血流量與GFR降低。在缺血型ATN時刺激腎神經(jīng)后所引起腎血管收縮程度遠超過對正常動物的刺激，說明ATN時血管對腎神經(jīng)刺激的敏感性增加，但此種增強反應(yīng)可被鈣通道阻斷劑所抑制，提示腎神經(jīng)刺激所出現(xiàn)的腎血管收縮是與腎血管平滑肌鈣活性改變有關(guān)。但臨床上觀察到在無神經(jīng)支配的腎臟，如同種異體腎移植恢復(fù)腎血供后發(fā)生缺血型ATN的發(fā)生率可高達30%，又不支持腎神經(jīng)在ATN的發(fā)生中的主導(dǎo)作用。

　　2.腎組織內(nèi)腎素-血管緊張素的作用

　　腎組織內(nèi)有完整的腎素-血管緊張素系統(tǒng)。缺血性ATN時，腎血循環(huán)徑路改變多認為與腎組織內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致入球小動脈強烈收縮有關(guān)。但抑制腎素活性和拮抗血管緊張素Ⅱ仍可發(fā)生ATN，說明腎素-血管緊張素系統(tǒng)并非是ATN決定性因素。

　　3.腎內(nèi)前列腺素的作用

　　腎內(nèi)前列腺素特別是前列腺環(huán)素PGI2在腎皮質(zhì)合成，有顯著擴張血管作用，它可增加腎血流量和GFR，并有利鈉和對抗抗利尿激素對集合管對水的重吸收作用，起到利尿的作用。已證實在ATN時血中及腎組織內(nèi)PGI2明顯減少；現(xiàn)已證明腎內(nèi)PGI2有防止缺血性ATN的發(fā)生，前列腺素拮抗劑消炎痛則可加速缺血性腎損害。此外在腎缺血時，腎皮質(zhì)合成血栓素增加，亦促使腎血管收縮。但目前尚無證據(jù)說明前列腺素在ATN中起到主導(dǎo)作用。

　　4.內(nèi)皮細胞源性收縮及舒張因子在ATN中的作用

　　多年來不少學(xué)者強調(diào)血管內(nèi)皮源性收縮因子病理性分泌增多以及血管內(nèi)皮源性舒張因子如氧化氮（NO）釋放障礙對ATN血流動力學(xué)改變起重要作用。他們發(fā)現(xiàn)ATN早期腎血流量減少，不是由于腎素-血管緊張素的作用所致，而是腎缺血、缺氧時，血管內(nèi)皮細胞釋放較多內(nèi)皮素（實驗中發(fā)現(xiàn)低濃度內(nèi)皮素可使腎血管強烈并持續(xù)收縮，腎小血管阻力增加，導(dǎo)致GFR下降或停止。腎小球毛細血管和系膜細胞、真小血管有高密集的內(nèi)皮素受體。實驗性腎血管內(nèi)持續(xù)注射內(nèi)皮素也可引起腎血管明顯收縮），后者引起腎入球和出球小動脈收縮阻力升高，且以入球小動脈阻力增加更為明顯，故腎血流和GFR平行下降。但有時患者血清內(nèi)皮素濃度增加十多倍，臨床上不發(fā)生ATN.正常血管內(nèi)皮尚能釋放舒張因子，協(xié)同調(diào)節(jié)血流量以維持血循環(huán)，對腎臟則有增加血流量、降低入球與出球小動脈阻力的作用。ATN早期血管內(nèi)皮舒張因子的釋放即有障礙，缺血再灌注后氧自由基增多亦影響舒張因子的釋放。在此情況下對腎血流動力學(xué)改變可能較為突出。目前認為內(nèi)皮細胞收縮與舒張因子調(diào)節(jié)失衡可能對某些類型ATN的發(fā)生和發(fā)展起重要作用。

　　5.腎髓質(zhì)瘀血

　　在缺血型ATN模型中尚觀察到腎髓質(zhì)外區(qū)和皮質(zhì)內(nèi)區(qū)受損最為明顯，且腎髓質(zhì)瘀血程度與ATN損害程度明顯相關(guān)。醫(yī)學(xué)|教育網(wǎng)搜集整理髓質(zhì)瘀血缺氧首先影響袢升支粗段腎小管細胞血供，由于袢升支粗段是一高耗能區(qū)，對缺氧異常敏感，缺氧的小管細胞對主動重吸收氯化鈉能力降低。袢升支粗段損傷可使T-H糖蛋白易在粗段中沉積，引起遠端小管腔阻塞及管腔液外溢。故認為缺血性ATN時髓質(zhì)瘀血也是重要發(fā)病因素。

　　（二）腎缺血-丙灌注細胞損傷機理

　　腎組織在急性缺血、缺氧后恢復(fù)血供，如休克糾正后、大出血輸血后、體外循環(huán)或心臟復(fù)蘇恢復(fù)后、移植腎血循環(huán)恢復(fù)后，產(chǎn)生大量氧自由基。缺氧時能量分解多于合成，三磷酸腺苷分解產(chǎn)物次黃嘌呤聚集，在黃嘌呤氧化酶作用下產(chǎn)生大量黃嘌呤，繼而氧自由基產(chǎn)生增多。腎組織細胞膜富含脂類物質(zhì)，如多價不飽和脂肪酸，后者與自由基有高度親和作用，產(chǎn)生多種脂質(zhì)過氧化物。后者可使細胞膜上多價不飽和脂肪酸與蛋白質(zhì)比例失調(diào)，致使細胞膜上多價不飽和脂肪酸與蛋白質(zhì)比例失調(diào)，致使細胞膜液體流動性和通透性發(fā)生改變，從而使功能障礙，各種酶活性降低，毛細血管通透性明顯增加，滲出增多導(dǎo)致細胞和間質(zhì)水腫等。自由基等損傷細胞膜又使大量細胞外鈣離子進入細胞內(nèi)，使細胞內(nèi)鈣離子增多，細胞死亡。此外，腎缺血時皮質(zhì)線粒體功能明顯降低，也使三磷酸腺苷合成減少，使細胞膜上依賴三磷酸腺苷能量的離子轉(zhuǎn)運功能降低，細胞內(nèi)鈣離子聚積，后者又刺激線粒體對鈣離子的攝取增加，線粒體內(nèi)鈣含量過高而導(dǎo)致細胞死亡。用鈣離子拮抗劑可預(yù)防細胞內(nèi)鈣濃度增加，從而預(yù)防ATN的發(fā)生。

　　（三）急性腎小管損害學(xué)說

　　嚴重擠壓傷和急性毒物中毒，如氯化汞、砷等引起的ATN病理變化中以腎小管細胞脫落、壞死等急性損害及腎間質(zhì)水腫等為主要改變，而腎小球和腎血管改變相對較輕或缺如，說明ATN主要發(fā)病機理是由于腎小管原發(fā)性損害引起GFR降低或停止。1975年Thurar等認為ATN時GFR下降是由于腎小管急性損害引起小管-小球反饋機理所致。近幾年不少學(xué)者又提出腎小管上皮細胞粘附因子和多肽生長因子在ATN發(fā)生、發(fā)展和腎小管修復(fù)中的重要作用。

　　1.腎小管阻塞學(xué)說

　　毒素等可直接損害腎小管上皮細胞，其病變均勻分布，以近端小管為主。壞死的腎小管上皮細胞及脫落上皮細胞和微絨毛碎屑、細胞管型或血紅蛋白、肌紅蛋白等阻塞腎小管，導(dǎo)致阻塞部近端小管腔內(nèi)壓升高，繼使腎小球囊內(nèi)壓力升高，當(dāng)后者壓力與膠體滲透壓之和接近或等于腎小球毛細管內(nèi)壓時，遂引起腎小球濾過停止。實驗證明腎缺血或腎毒性引起亞致死性腎小管損傷中，主要表現(xiàn)為近端小管刷狀緣脫落、細胞腫脹和空泡變性等。腎小管上皮細胞（TEC）從基膜上脫落，使腎小管基膜上出現(xiàn)缺損/剝脫區(qū)。但脫落的TEC多數(shù)形態(tài)完整并有存活能力。同樣有兔缺血性和中毒性腎損害模型中，尿液中TEC數(shù)也明顯增多。說明ATN時TEC會發(fā)生脫落，且有相當(dāng)數(shù)量的TEC并未死亡。研究表明TEC從基膜上脫落，是由于腎小管細胞粘附力發(fā)生改變。已知腎小管上皮細胞粘附分子家族中以整合素對ATN的發(fā)生影響最大。整合素能介導(dǎo)細胞與細胞和細胞與基質(zhì)的粘附，并維持腎小管結(jié)構(gòu)的完整性。在TEC損傷中細胞粘附性的變化表現(xiàn)在：①細胞骨架的改變，尤其是肌動蛋白微絲成份對TEC與細胞、細胞與基質(zhì)間的粘附具有重要作用，在腎小管上皮損傷時，細胞骨架成份發(fā)生改變，導(dǎo)致TEC從基膜上脫落。②整合素的變化，缺血再灌注損傷可引起明顯的整合素重分布異常，特別在小管結(jié)構(gòu)未受損傷區(qū)域，小管上皮失去整合素的極性分布，提示再灌注可引起細胞粘附性改變，整合素在損傷細胞表面的過度表達可能增高小管腔中細胞與細胞的粘附，促進阻塞小管腔的細胞團塊形成。③基質(zhì)蛋白的變化，1991年Lin和Walker報告實驗動物鉗夾腎蒂后30～40分鐘，免疫熒光半定量分析可見層粘蛋白有一度性降低，缺血性損傷后3～4天皮質(zhì)和皮髓質(zhì)交界處層粘蛋白增加，膠粘蛋白（tenasein）和纖維連接蛋白在缺血后1～2天開始增加，第5天達高峰，Ⅳ型膠原染色無變化。這些研究表明缺血性損傷早期有基質(zhì)成分的明顯改變，這些改變會影響TEC的粘附性，可能與TEC的脫落和損傷后的修復(fù)有關(guān)�？傊�，對TEC粘附機制以及疾病狀態(tài)下TEC粘附性改變的研究目前尚處于初級階段，一旦這些作用過程被闡明，必將對ATN發(fā)病機理的研究發(fā)生重大影響。對上皮細胞脫落機制的理解有助于從根本上探尋防止脫落和增強修復(fù)的方法，維護上皮系統(tǒng)功能的完整性，減輕病理損傷。

　　2.返漏學(xué)說

　　指腎小管上皮損傷后壞死、脫落，腎小管壁出現(xiàn)缺損和剝脫區(qū)，小管管腔可與腎間質(zhì)直接相通，致使小管腔中原尿液返流擴散到腎間質(zhì)，引起腎間質(zhì)水腫，壓迫腎單位，加重腎缺血，使GFR更降低。但Donohoe等在實驗性ATN中觀察到僅在嚴重腎小管壞死時才遇到腎小管原液有反漏現(xiàn)象。其他實驗也證明腎血流量與GFR下降可先于腎小管液回漏，說明后者不是ATN起病始動因素。但ATN時腎間質(zhì)水腫程度嚴重是疾病發(fā)展一個重要因素。

　　3.管-球反饋機制

　　缺血、腎毒性等因素引起急性腎小管損傷，致使該段腎小管重吸收鈉、氯等明顯減少，管腔內(nèi)鈉、氯濃度增加，經(jīng)遠端小管時致密斑感應(yīng)使入球小動脈分泌腎素增多，繼之血管緊張素Ⅰ、Ⅱ增加，使入球小動脈和腎血管收縮，腎血管阻力增加，GFR明顯下降。此外，腎小管血供明顯減少，使腎內(nèi)前列腺環(huán)素釋放到皮質(zhì)內(nèi)減少，腎血流量與GFR更進一步降低。

　　4.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）

　　敗血癥、嚴重感染、流行性出血熱、休克、產(chǎn)后出血、胰腺炎和燒傷等原因引起ATN，常有彌漫性微血管損害。血小板和纖維蛋白沉積在損傷的腎血管內(nèi)膜，引起血管阻塞或血流不暢，醫(yī)學(xué)|教育網(wǎng)搜集整理紅細胞流經(jīng)受損的血管時易發(fā)生變形、破碎、溶解，導(dǎo)致微血管內(nèi)溶血，血小板凝集性增加和血管痙攣收縮尚可能因腎缺血時前列腺環(huán)素減少有關(guān)。上述各種病因常易激活凝血途徑并抑制纖維蛋白溶解，造成微血管血栓形成。一般認為DIC是一種危重情況。它可作為ATN的成因，但也可在ATN病程進展中出現(xiàn)，可造成或加重雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死。在無并發(fā)癥的ATN中罕見DIC發(fā)生，因此DIC不能作為ATN的普遍發(fā)病機理。

　　80年代起ATN的發(fā)病機理研究取得豐碩進展，但迄今尚難以一個學(xué)說來解釋ATN全部現(xiàn)象，可能不同病因、不同的腎小管病理損害類型，可能有其共同的始動機制和持續(xù)發(fā)展因素，且各學(xué)說之間是相互聯(lián)系的和交錯發(fā)生的。目前對ATN發(fā)病機理的各環(huán)節(jié)的深入認識和了解，對早期防治有積極的指導(dǎo)意義。