（國食藥監(jiān)注[2004]310號）

　　各口岸藥品檢驗所：

　　為加強進口藥品注冊管理，保證進口藥品注冊檢驗工作的規(guī)范化，我局制訂了《進口藥品注冊檢驗指導(dǎo)原則》，現(xiàn)印發(fā)你們，請認真貫徹執(zhí)行。

　　附件：1.國家食品藥品監(jiān)督管理局進口藥品質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核通知單（略）

　　2.中國藥品生物制品檢定所進口藥品質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核通知件（略）

　　3.國家食品藥品監(jiān)督管理局進口藥品注冊標(biāo)準格式（略）

　　4.國家食品藥品監(jiān)督管理局進口藥品注冊標(biāo)準復(fù)核說明格式（略）

國家食品藥品監(jiān)督管理局  

二○○四年六月二十五日

進口藥品注冊檢驗指導(dǎo)原則

　　進口藥品注冊檢驗系指國家食品藥品監(jiān)督管理局指定口岸藥品檢驗所對申請注冊的進口藥品質(zhì)量標(biāo)準的有效性和可行性進行復(fù)核及樣品的實驗室考核。為保證進口藥品注冊檢驗工作的規(guī)范化，特制訂本指導(dǎo)原則。

　　一、進口藥品注冊檢驗程序及時限

　　（一）進口藥品注冊檢驗依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司下發(fā)的《進口藥品質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核通知單》（附件1）進行。中國藥品生物制品檢定所具體負責(zé)組織實施。

　?。ǘ┥暾埲嗽谑盏絿沂称匪幤繁O(jiān)督管理局藥品注冊司下發(fā)的《進口藥品質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核通知單》后，應(yīng)將下列資料和樣品，及時報送中國藥品生物制品檢定所：

　　1.申報品種的出廠及貨架期的中、英文質(zhì)量標(biāo)準、檢驗方法及相關(guān)的生產(chǎn)工藝資料（文字資料及電子版資料各一份）；

　　2.三批已在國外或國內(nèi)上市的樣品及出廠檢驗報告書，每批為全檢量的三倍量；生物制品可根據(jù)其品種要求，提供相應(yīng)的半成品（原液）及其制造及檢定記錄；

　　3.檢驗用標(biāo)準品（對照品）及檢驗報告書。

　?。ㄈ┲袊幤飞镏破窓z定所收到進口藥品注冊檢驗的資料和樣品后，應(yīng)在5個工作日內(nèi)確定進行進口藥品注冊檢驗工作的口岸藥品檢驗所，向有關(guān)口岸藥品檢驗所下發(fā)《進口藥品質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核通知件》（附件2），并將質(zhì)量標(biāo)準和樣品等一并發(fā)給承擔(dān)工作的口岸藥品檢驗所。

　　（四）承擔(dān)工作的口岸藥品檢驗所在收到《進口藥品質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核通知件》后，方可開始進行質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核工作。復(fù)核工作應(yīng)在收到《進口藥品質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核通知件》和相關(guān)資料及復(fù)核用樣品、標(biāo)準品后60個工作日內(nèi)完成。

　　進口生物制品的注冊檢驗由中國藥品生物制品檢定所負責(zé)，其注冊檢驗及質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核工作應(yīng)當(dāng)在60個工作日內(nèi)完成，特殊制品及疫苗等制品的復(fù)核工作可在90個工作日內(nèi)完成。如有特殊情況，應(yīng)通知申請人，并說明原因。

　?。ㄎ澹└骺诎端幤窓z驗所完成所承擔(dān)品種的質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核工作后，應(yīng)將復(fù)核后的質(zhì)量標(biāo)準、復(fù)核說明及檢驗報告書一式五份報中國藥品生物制品檢定所。同時應(yīng)報送電子版的質(zhì)量標(biāo)準和復(fù)核說明，格式為Microsoft Word.

　?。┲袊幤飞镏破窓z定所在收到口岸所報送的質(zhì)量標(biāo)準后，應(yīng)在20個工作日內(nèi)組織專家遵照復(fù)核原則，完成報送質(zhì)量標(biāo)準的審核。若報送的質(zhì)量標(biāo)準須做補充或修訂，則應(yīng)出具書面意見告知復(fù)核單位。復(fù)核單位應(yīng)在規(guī)定時限內(nèi)完成修訂工作，并連同復(fù)核標(biāo)準起草說明及檢驗報告書等及時呈報中國藥品生物制品檢定所。

　?。ㄆ撸┵|(zhì)量復(fù)核過程中發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量問題的，由中國藥品生物制品檢定所負責(zé)提出處理意見及時上報國家食品藥品監(jiān)督管理局。

　　（八）經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準注冊的進口藥品，其復(fù)核后的質(zhì)量標(biāo)準為進口藥品注冊標(biāo)準，作為進口藥品檢驗的法定標(biāo)準。該標(biāo)準由中國藥品生物制品檢定所按統(tǒng)一格式編號，編號格式為：JXxxxxxxxx、JZxxxxxxxx、JSxxxxxxxx（X代表化學(xué)藥品；Z代表中藥；S代表生物制品；數(shù)字的前四位為年份，后四位為序號）。

　?。ň牛┙?jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的進口藥品注冊標(biāo)準由中國藥品生物制品檢定所印發(fā)各口岸藥品檢驗所，在進口藥品口岸檢驗時使用。

　　二、質(zhì)量標(biāo)準的復(fù)核原則

　?。ㄒ唬┵|(zhì)量標(biāo)準復(fù)核應(yīng)嚴格按企業(yè)申報的貨架期標(biāo)準的內(nèi)容進行復(fù)核，不可隨意減少項目。

　　1.有關(guān)物質(zhì)檢查如果生產(chǎn)企業(yè)不能提供雜質(zhì)對照品時，可請生產(chǎn)企業(yè)修訂為自身對照法，但應(yīng)同時提供響應(yīng)因子、相對保留時間及檢測靈敏度等方法學(xué)驗證的數(shù)據(jù)。

　　2.含量測定項有兩種或兩種以上檢測方法，應(yīng)選擇準確度高、重現(xiàn)性和專屬性強、易于操作的一種方法；制劑應(yīng)優(yōu)先考慮能反映穩(wěn)定性和專屬性的方法。

　　3.口服制劑中的輔料、穩(wěn)定劑、抗氧劑、包衣色素等，一般情況下在檢驗項目中可不作規(guī)定。

　　4.如申報品種的質(zhì)量標(biāo)準中檢測項目涉及特殊儀器，且無其他方法代替時?？蓵翰粰z驗。但應(yīng)寫入質(zhì)量標(biāo)準的正文，并加注“*”，“注明：此項目檢查為特殊儀器，口岸檢驗暫不執(zhí)行，以生產(chǎn)企業(yè)的自檢報告結(jié)果為準”，并在相應(yīng)的復(fù)核說明處寫明原因。

　?。ǘ┵|(zhì)量標(biāo)準復(fù)核須考核該標(biāo)準能否全面控制產(chǎn)品的質(zhì)量。若該品種已收載于國際通用藥典或世界衛(wèi)生組織有關(guān)生物制品的規(guī)程，則應(yīng)與國際通用藥典的標(biāo)準或世界衛(wèi)生組織有關(guān)生物制品的規(guī)程進行比較。若該品種已在我國上市，則尚須與我國國家藥品標(biāo)準進行比較。若國際通用藥典標(biāo)準的限度不同，需經(jīng)考核加以確定。

　　凡我國現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準或《中國生物制品規(guī)程》已有規(guī)定的檢驗項目和質(zhì)控指標(biāo)，不論國外藥典收載與否，復(fù)核標(biāo)準都不得低于國家藥品標(biāo)準或《中國生物制品規(guī)程》的規(guī)定。

　?。ㄈ┬薷脑|(zhì)量標(biāo)準的有關(guān)項目、含量限度和檢測方法要有充分理由；修改原檢驗方法，須按照《中國藥典》現(xiàn)行版附錄的指導(dǎo)原則進行方法學(xué)驗證，與原檢驗方法進行對照，并提供試驗數(shù)據(jù)。對質(zhì)量標(biāo)準項目、含量限度和檢測方法的增加或者修改均應(yīng)取得申請人的書面同意。

　?。ㄋ模┮堰M行過質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核的品種，再注冊申請時，若我國現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準對該品種已有新的規(guī)定，則應(yīng)重新修訂或增訂檢驗項目。一般按照復(fù)核要求進行單項復(fù)核及檢驗，并對原復(fù)核標(biāo)準進行審核修訂，整理出完整的復(fù)核標(biāo)準，并取得申請人的書面同意。

　　三、復(fù)核標(biāo)準的撰寫要求

　　（一）復(fù)核的質(zhì)量標(biāo)準須按照《中國藥典》或《中國生物制品規(guī)程》的統(tǒng)一格式整理，并按照《國家食品藥品監(jiān)督管理局進口藥品注冊標(biāo)準》（附件3）的格式打印，應(yīng)用宋體四號字，并注明生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)國別及復(fù)核單位。

　?。ǘ┵|(zhì)量標(biāo)準復(fù)核應(yīng)對申請注冊的生產(chǎn)企業(yè)的三批樣品進行檢驗，個別生物制品還需對三批樣品的半成品（原液）進行復(fù)核，出具國內(nèi)注冊檢驗藥品檢驗報告書。“檢驗?zāi)康?rdquo;寫為“注冊檢驗”，“生產(chǎn)單位或產(chǎn)地”注明國別，“檢驗依據(jù)”寫為“擬定進口注冊標(biāo)準”，其它均按藥品檢驗報告書管理的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

　　四、起草說明的撰寫要求

　　（一）質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核起草說明按照《中國藥典》或《中國生物制品規(guī)程》品種項下的項目次序，逐一加以說明。復(fù)核起草說明應(yīng)包括對質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核原則的執(zhí)行情況、標(biāo)準修改的原因、方法驗證的數(shù)據(jù)、復(fù)核過程發(fā)現(xiàn)的情況和經(jīng)驗等。并按照《國家食品藥品監(jiān)督管理局進口藥品注冊標(biāo)準復(fù)核說明》（附件4）的格式打印，應(yīng)用宋體四號字。

　?。ǘ鴮懸螅?

　　1.概況：寫明進口藥品中英文名稱和商品名、生產(chǎn)企業(yè)和國別、申請人、申請編號及復(fù)核編號；對送檢三批樣品檢驗的結(jié)論意見。

　　2.重點介紹復(fù)核后的質(zhì)量標(biāo)準與原企業(yè)標(biāo)準、國際通用藥典、我國國家藥品標(biāo)準比較的情況，如有不同或有項目的增減，應(yīng)詳述理由。

　　3.對藥品技術(shù)審評中提出的質(zhì)量標(biāo)準復(fù)核時需注意的問題及修訂建議采納情況的說明。沒有采納的應(yīng)詳述理由。

　　4.品名應(yīng)根據(jù)《中國藥品通用名稱》或《中國生物制品規(guī)程》中《生物制品命名規(guī)則》進行命名（一般不標(biāo)注商品名）?！吨袊幤吠ㄓ妹Q》未收載的品種，應(yīng)要求申請人出具國家藥典委員會的命名復(fù)函。原料藥必須注明結(jié)構(gòu)式、分子式、化學(xué)名、英文通用INN名；單方制劑必要時注明主成分結(jié)構(gòu)式、分子式、化學(xué)名、英文名；復(fù)方制劑須注明處方。

　　5.復(fù)核項目中若有對原方法進行修訂或增加檢測項目的，應(yīng)按照《中國藥典》或《中國生物制品規(guī)程》格式的順序按以下要求加以說明。生物制品按《中國生物制品規(guī)程》的格式書寫。

　　（1）性狀：在復(fù)核過程中如有改動應(yīng)加以說明。

　　（2）鑒別：

　?、偃粲帽由V法，應(yīng)寫清楚操作的條件及注意點，說明主斑點的Rf值，并提供薄層色譜圖的照片或圖譜。

　?、谌粼黾踊蚋挠每梢娮贤馕展庾V特征，有最大吸收峰、最小吸收峰、肩峰等，應(yīng)附圖并且說明波長位置；有吸收度或吸收度比值，應(yīng)寫明檢品的實測結(jié)果。

　　③其它對紅外光譜、離子反應(yīng)、高效液相色譜法等有修改的皆應(yīng)加以說明。

　?。?）檢查：

　?、賹δ承╉椖咳鏿H、裝量、重金屬、溶液的澄清度和顏色、不溶性微粒、砷鹽等有修改的應(yīng)加以說明。

　?、趯τ嘘P(guān)物質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構(gòu)體、殘留有機溶劑等檢查項進行修改，如采用薄層色譜法應(yīng)寫明最低檢出量，并附照片或圖譜。如采用高效液相色譜法用雜質(zhì)對照品時，應(yīng)說明最低檢測量，用自身對照或面積歸一化法時，應(yīng)附圖并說明測試中色譜峰的分離度。

　?、廴粼黾雍烤鶆蚨鹊臏y定，其檢查方法應(yīng)盡可能與含量測定相一致，如不一致應(yīng)給予說明（或進行方法學(xué)驗證）。

　　④若修訂溶出度或釋放度的測定：

　　a溶出度檢查：說明過濾的方式，如過濾對樣品有吸附，影響檢測結(jié)果的，應(yīng)加以說明。

　　b釋放度檢查：配制的溶劑或測試方法中有特殊要求的，均應(yīng)在復(fù)核說明中加以說明。

　?。?）若重新制定含量測定方法：

　?、賾?yīng)寫明測試中的注意事項及測試的結(jié)果。

　?、诔萘糠治龇ㄅc重量分析法外，均應(yīng)進行方法學(xué)驗證實驗。在制劑測定中，注意輔料是否干擾，并進行加樣回收率試驗，寫明實驗結(jié)果、色譜條件。

　　③采用高效液相色譜法測試含量時，應(yīng)說明系統(tǒng)適用性試驗的要求，給出復(fù)核實驗條件下的系統(tǒng)適用性試驗和典型圖譜，如色譜柱有特殊要求，也應(yīng)加以注明。

　　五、其它要求：

　　（一）申請注冊品種若有多種規(guī)格的液體制劑，若主藥濃度相同，可以根據(jù)具體情況復(fù)核一種規(guī)格的三批樣品（生物制品可以僅復(fù)核最大裝量的規(guī)格）；質(zhì)量標(biāo)準正文［規(guī)格］項下，按申請注冊的規(guī)格全部列入。若主藥濃度不一致，應(yīng)復(fù)核申報的所有規(guī)格的各三批樣品。

　?。ǘ┧蜋z的樣品除特殊情況外，各復(fù)核單位不得擅自更換樣品。送檢的三批樣品中如有樣品按擬定的進口注冊標(biāo)準檢驗不符合規(guī)定，須連同擬定的進口注冊標(biāo)準報中國藥品生物制品檢定所，由中國藥品生物制品檢定所出具意見后上報國家食品藥品監(jiān)督管理局。