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分析嗎啡及其類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu),具有一下3個(gè)特征:
?、俜肿又芯哂?個(gè)平坦的芳香結(jié)構(gòu)醫(yī)學(xué)|教育網(wǎng)搜集整理。
②1個(gè)堿性中心,并能在生理pH條件下大部分電離為陽離子。堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上。
③含有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu),而哌啶的烴基部分在立體結(jié)構(gòu)中突出于平面的前方。根據(jù)嗎啡類藥物結(jié)構(gòu)特征,早期提出了嗎啡類鎮(zhèn)痛藥與鴉片受體進(jìn)行3點(diǎn)結(jié)合的受體圖象。
設(shè)想受體包括3個(gè)部分:
?、?個(gè)平坦的結(jié)構(gòu),可以和藥物的苯環(huán)通過范德華力結(jié)合。
②1個(gè)陰離子部位能和藥物的正電中心結(jié)合。
③1個(gè)方向合適的空穴與哌啶環(huán)相適合。這一學(xué)說成功應(yīng)用若干年后,發(fā)現(xiàn)很多事實(shí)不能解釋。如埃托啡與嗎啡結(jié)構(gòu)形象相似,但埃托啡的鎮(zhèn)痛活性卻比嗎啡高萬倍;也無法解釋激動(dòng)劑與拮抗劑的作用醫(yī)學(xué)|教育網(wǎng)搜集整理。
為了克服嗎啡易上癮、呼吸抑制等副作用,進(jìn)行了大量構(gòu)效關(guān)系研究及結(jié)構(gòu)修飾研究。對(duì)嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾主要集中在3位酚羥基,6位醇羥基,7,8位間的雙鍵和17位叔胺基。除了17位氮原子上的取代之外,對(duì)其他位置的改造得到的化合物鎮(zhèn)痛作用與成癮性相平行,即鎮(zhèn)痛作用提高,成癮性也增強(qiáng),反之亦然。
嗎啡結(jié)構(gòu)中的17位氮原子上取代基的引入對(duì)活性有較大影響,可使藥物由阿片受體激動(dòng)劑轉(zhuǎn)變位拮抗劑,如Naloxone為阿片受體純拮抗劑,Nalorphine則為阿片受體部分激動(dòng)劑。
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