根據(jù)感染后9～12周全身出現(xiàn)特征性皮疹，缺乏自覺癥狀，可以自愈，有史，梅毒血清反應強陽性，PCR檢測螺旋體DNA陽性，診斷可確立。應與下列疾病鑒別：

　　①藥疹：有服藥史，發(fā)疹迅速，經(jīng)過急性，停藥后可消退，無性接觸史，梅毒血清反應及PCR檢測結果陰性。

　　②玫瑰糠疹：皮疹呈橢園形，長軸與皮紋一致。附有糠狀鱗屑，邊緣不整，常呈鋸齒狀，全身發(fā)疹前常先有較大的前驅斑（母斑）。自覺瘙癢。淋巴結不大，梅毒血清反應陰性。

　　此外，尚應與傷寒的玫瑰疹及麻疹鑒別，此二病的皮疹極似二期梅毒早發(fā)性玫瑰疹，但前者全身癥狀明顯。常呈流行狀態(tài)，目前已極少見，麻疹多見于兒童（但亦可見于幼時未發(fā)過麻疹的成人），全身癥狀明顯，常有發(fā)熱、上呼吸道感染、卡他爾鼻炎、眼結膜炎及口腔粘膜等癥狀。近年因注射預防疫苗亦極少見。

　　丘疹及斑丘疹，臨床亦常見，約占二期梅毒40%左右。發(fā)生時間較斑疹稍遲。依其癥狀及臨床經(jīng)過，可分為大型丘疹及小型丘疹。

　　大型丘疹：直徑約為0.5～1cm，半球形浸潤丘疹，表面光滑，暗褐色到銅紅色，較久皮疹中心吸收，凹陷或出現(xiàn)脫屑，好發(fā)于軀干兩側、腹部、四肢屈側、陰囊、大小陰唇、肛門、腹股溝等處，可有鱗屑，稱丘疹鱗屑性梅毒疹或銀屑病樣梅毒疹，有較大的鱗屑斑片，鱗屑呈白色或不易剝離的痂皮，痂下有表淺糜爛，邊緣紅色暈帶，似銀屑病樣。好發(fā)于軀干，四肢等處。

　　小型丘疹，也稱梅毒性苔蘚粟粒，大小大多與毛囊一致，呈園錐狀，為堅實的尖頂小丘疹，褐紅，群集或苔蘚樣。發(fā)生較晚，在感染后1～2年內(nèi)發(fā)生，持續(xù)時間較長，未經(jīng)治療2～3月內(nèi)不消退，有的丘疹排列成環(huán)狀或弧形，稱環(huán)狀梅毒疹。好發(fā)于陰囊及項部，可查見梅毒螺旋體，梅毒血清反應強陽性。