來(lái)自澳大利亞的學(xué)者們近日發(fā)現(xiàn)了一個(gè)抗血栓治療的潛在目標(biāo)，這一發(fā)現(xiàn)將有可能帶動(dòng)一類(lèi)新的抗血栓藥物出現(xiàn)，并避免溶栓時(shí)可能出現(xiàn)的出血風(fēng)險(xiǎn)。

　　來(lái)自澳大利亞Monash大學(xué)的Shaun Jackson教授在接受HeartWire采訪時(shí)說(shuō)：“就我在這一領(lǐng)域?qū)⒔?0年的研究和觀察，藥物最令人興奮的地方在于能夠以最迅速的速度終止血管內(nèi)的阻塞進(jìn)程，即使與其他抗血栓藥物同時(shí)使用，我們也未觀察到其對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響，這在其他藥物中是從未見(jiàn)到的。”

　　此項(xiàng)治療的靶向是磷酸肌醇（PI）3激酶p110 ，此酶屬于一個(gè)大的激酶家族，此家族的作用很廣泛，包括癌癥和炎癥進(jìn)程。既往研究顯示這些酶類(lèi)對(duì)高壓狀態(tài)下的血小板凝聚功能有作用，但在此次研究前，PI 3激酶p110 異構(gòu)物從未被完整的定義。Jackson及其同事們證實(shí)了這種異構(gòu)物在血小板聚集物穩(wěn)定性上發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

　　Jackson：“當(dāng)血管由于動(dòng)脈粥樣硬化而發(fā)生狹窄時(shí)，斑塊就會(huì)形成，并導(dǎo)致了血管腔的壓縮和血管的硬化，此處的血流流速將加快并對(duì)管壁產(chǎn)生高壓切割力。這將進(jìn)一步促進(jìn)血小板活化，從研究中我們知道這個(gè)酶在這一進(jìn)程中非常關(guān)鍵，我們的研究顯示PI 3激酶p110 能夠抑制整合素的活化，后者能保證血小板聚合物的穩(wěn)定。如果抑制了這個(gè)酶，整合素就無(wú)法支持血小板聚合物的繼續(xù)結(jié)合狀態(tài)，其整合體就會(huì)解體。”

　　在明確了PI 3激酶p110 在壓力誘導(dǎo)血栓形成中扮演著重要角色后，學(xué)者們就能夠開(kāi)發(fā)出一種PI 3激酶p110 酶的選擇性異構(gòu)體來(lái)競(jìng)爭(zhēng)性抑制其底物。他們還在不同動(dòng)物中研究了一種通過(guò)抑制血小板來(lái)發(fā)揮抗血栓效果的TGX-221酶，在大鼠和兔子中，靜脈劑量的TGX-221（2mg/kg）能夠100%接觸血栓栓塞。其效果是有選擇性且高效的，大約在5分鐘內(nèi)就會(huì)發(fā)生。在大鼠的頸動(dòng)脈受損模型中，TGX-221能夠比阿司匹林更有效的預(yù)防梗阻性血栓發(fā)生，并保持頸動(dòng)脈血流流量。

　　Jackson說(shuō)道：“我們?cè)隗w外觀察了其抗血栓作用，并在小鼠、大鼠和兔子模型體內(nèi)進(jìn)行了試驗(yàn)。得出的穩(wěn)定結(jié)論是給予這種制劑后，管腔將避免血栓的影響而持續(xù)保持開(kāi)放。我們能夠用各種方法來(lái)?yè)p傷管壁，而這種藥物都能保證管腔內(nèi)的血流。與阿司匹林類(lèi)的藥物相比，特別是在高剪切應(yīng)力模型中，我們看到這類(lèi)藥物的確更為有效。”

　　更有趣的是，當(dāng)分析不同劑量TGX-221對(duì)出血時(shí)間的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，即使比最低劑量高出40倍的劑量濃度，也并未延長(zhǎng)老鼠或兔子的出血時(shí)間。當(dāng)TGX-221與抗凝制劑，如肝素（100U/kg）合用時(shí)，也并未明顯延長(zhǎng)出血時(shí)間，這一結(jié)果令研究人員很詫異。

　　Jackson說(shuō)：“我從未見(jiàn)過(guò)哪種抗血栓制劑在與抗凝制劑協(xié)同使用時(shí)不延長(zhǎng)出血時(shí)間。”他稱PI 3激酶p110 中的其中一種已經(jīng)開(kāi)始正式的臨床前毒理學(xué)研究，其前途將非常吸引人。但他警告說(shuō)目前下結(jié)論仍太早，我們相信這一制劑有極大的潛力，但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。

　　抗血栓治療的圣堂

　　在隨文評(píng)論中，來(lái)自杜克大學(xué)的Robert Harrington教授稱目前的確需要開(kāi)發(fā)新的抗血栓藥物和治療策略來(lái)降低目前治療中的溶栓風(fēng)險(xiǎn)和出血幾率，如果這一制劑的效果得到證實(shí)，那么其的確將稱為最佳的選擇。

　　Harrington說(shuō)：“論文中討論的理論是革命性的，并可能預(yù)示著此類(lèi)治療將向前邁進(jìn)一個(gè)里程碑，人們都期待著其在臨床前研究中的良好表現(xiàn)。”下一步的工作將是復(fù)雜和富有挑戰(zhàn)性的，學(xué)者們需要判斷這類(lèi)制劑是否在人類(lèi)中也一樣安全和有效。