巨幼紅細胞性貧血(megaloblastic anemia，MA)是葉酸或維生素B12(VitB12)缺乏或某些影響核苷酸代謝的藥物導致細胞核脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙所致的貧血。本病的特點是細胞核發(fā)育障礙，與胞漿發(fā)育不同步，導致細胞未成熟便在骨髓中破壞，即無效生成。常表現(xiàn)為全血細胞減少伴胃腸道癥狀。維生素B₁₂缺乏明顯時，可同時出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　本病多發(fā)生于經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)，在較少進食新鮮蔬菜、肉類的人群中發(fā)病率高于普通人群。偏食或過長時間烹煮食品、患自身免疫性疾病、胃腸道疾病及腫瘤等，是該病的高危因素。

　　根據(jù)缺乏物質的種類，本病可分為單純葉酸缺乏性貧血、單純維生素B12缺乏性貧血、葉酸和維生素B12同時缺乏性貧血。臨床上分為營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血、惡性貧血、藥物性巨幼細胞性貧血。在我國，本病的發(fā)生以葉酸缺乏多見，維生素B12缺乏者少見，惡性貧血罕見。

　　葉酸由蝶啶、對氨基苯甲酸及L-谷氨酸組成，屬水溶性B族維生素，富含于新鮮水果、蔬菜、肉類食品中，主要在十二指腸及近端空腸吸收。以下多種原因均可導致葉酸缺乏：①攝入減少：主要是食物加工不當。食物中的葉酸經(jīng)長時間烹煮，可損失50%～90%。其次是偏食，如不食肉類或極少進食新鮮蔬菜；②需要量增加：嬰幼兒、生長發(fā)育期青少年、妊娠和哺乳期婦女等需要量增加而未及時補充；甲狀腺功能亢進癥、慢性感染、溶血性疾病、某些皮膚病、腫瘤等消耗性疾病患者，葉酸的需要量也增加；③吸收障礙：腹瀉、小腸炎癥、腫瘤和手術及某些藥物影響葉酸的吸收；④利用障礙：抗核苷酸合成藥物可干擾葉酸的利用，一些先天性酶缺陷可影響葉酸的利用；⑤葉酸排出增加：血液透析、酗酒可增加葉酸排出。

　　維生素B12也屬于水溶性B族維生素，又叫做鈷胺。在人體內以甲基鈷胺素形式存在于血漿，以5-脫氧腺苷鈷胺素形式存于肝臟及其他組織。人體每日所需維生素B₁₂主要來源于動物肝臟、腎臟、肉類、魚、蛋及乳制品等。維生素B12缺乏主要有以下原因：①攝人減少：完全素食者因攝入減少導致缺乏；②吸收障礙：是維生素B₁₂缺乏最常見的原因，可見于內因子缺乏（如惡性貧血、胃切除等）、胃酸和胃蛋白酶缺乏、胰蛋白酶缺乏、腸道疾病、藥物(如對氨基水楊酸、新霉素、二甲雙胍、秋水仙堿和苯乙雙胍等)影響、腸道寄生蟲或細菌大量繁殖消耗；③利用障礙：如先天性轉鈷蛋白缺乏。

　　葉酸被人體吸收后，通過一碳基團的轉運參與體內氨基酸、嘌呤和嘧啶的代謝，是其中重要的輔酶。葉酸缺乏時，脫氧尿嘧啶核苷（dUMP）轉化為脫氧胸腺嘧啶核苷（dTMP）過程受阻，導致染色質疏松、斷裂，胞核發(fā)育停滯，細胞出現(xiàn)成熟障礙，導致無效生成?；颊叱霈F(xiàn)巨幼細胞貧血。

　　維生素B12缺乏時，體內同型（高）半胱氨酸轉變?yōu)榧琢虬彼徇^程受阻，間接阻礙了DNA的合成，造成細胞巨幼樣變。另一方面，會造成神經(jīng)脫髓鞘改變，導致出現(xiàn)各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　一些特殊藥物，如甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、羥基脲等，可通過多種途徑抑制細胞DNA的合成。此時盡管體內葉酸和維生素B12不缺乏，也可造成巨幼細胞貧血。

　　一、臨床癥狀

　　1.癥狀：①血液系統(tǒng)表現(xiàn)：起病緩慢，常有面色蒼白、乏力、耐力下降、頭暈、頭昏、心悸等貧血癥狀；②消化系統(tǒng)表現(xiàn)：食欲不振、惡心、腹脹、腹瀉或便秘；③神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和精神癥狀：對稱性遠端肢體麻木、深感覺障礙，共濟失調或步態(tài)不穩(wěn)，味覺、嗅覺降低，視力下降、黑蒙征；重者可有大、小便失禁。葉酸缺乏者有易怒、妄想等精神癥狀。維生素B12缺乏者有抑郁、失眠、記憶力下降、譫妄、幻覺、妄想甚至精神錯亂、人格變態(tài)等。

　　2.體征：常有面色蒼白；口腔黏膜萎縮，舌乳頭萎縮、色紅，舌面呈“牛肉樣舌”，可伴舌痛；少數(shù)病例可出現(xiàn)錐體束征陽性、肌張力增加、腱反射亢進；胃腸道黏膜萎縮；由于營養(yǎng)不良而發(fā)生眼瞼水腫，下肢呈壓陷性水腫，嚴重者出現(xiàn)腹腔積液或多漿膜腔積液，黃疸，易感染及出血傾向；少數(shù)病例由于髓外造血而發(fā)生肝脾腫大。

　　3.并發(fā)癥：①心力衰竭：嚴重的貧血可使心肌缺氧而發(fā)生心力衰竭。②出血：由血小板減少及其他凝血因子缺乏導致，不少見。③痛風：嚴重的巨幼細胞貧血可見骨髓內無效造血引起的血細胞破壞亢進，致使血清內尿酸增高，引起痛風的發(fā)作，但極為罕見。④精神異常：嚴重的巨幼細胞貧血不僅可發(fā)生外周神經(jīng)炎，亦有發(fā)生精神異常者。⑤溶血：部分病人可在發(fā)病過程中出現(xiàn)溶血（可能與巨大紅細胞變形運動障礙有關），加重貧血。

　　二、實驗室檢查

　　1.血象：呈大細胞正色素性貧血，紅細胞大小不等，以大紅細胞為主，中心淡染區(qū)消失, 有大橢圓形紅細胞、點彩紅細胞等；MCV、MCH均增高，MCHC正常；網(wǎng)織紅細胞計數(shù)可正?；蜉p度增高；中性粒細胞核分葉過多，亦可見巨型桿狀核粒細胞；可見巨大血小板。嚴重者全血細胞減少。

　　2.骨髓象：骨髓增生活躍，各系細胞均有巨幼樣變。紅系增生活躍或明顯活躍。各階段細胞體積均較正常增大，胞漿較胞核成熟，即“幼核老漿”；粒系也有巨幼變，以晚幼和桿狀核粒細胞明顯，成熟粒細胞分葉過多；巨核細胞體積增大，分葉過多，血小板生成障礙。骨髓鐵染色常增多。

　　3.血清維生素B₁₂測定：血清維生素B₁₂正常值為150～664pmol/L(200～900 pg/ml)，低于74pmol/L(100pg/ml)表示有維生素B₁₂缺乏。

　　4.血清葉酸及紅細胞葉酸含量測定：血清葉酸正常水平約為5.7～45.4nmol/L(2.5～20ng/ml)。紅細胞葉酸正常范圍317.8～567.5nmol/L(140～250ng/ml)，低于227nmol/L (100ng/ml)表示存在葉酸缺乏。

　　5.內因子抗體測定：為惡性貧血的篩選方法之一。陽性結果者應進一步做維生素B12吸收試驗。

　　6.維生素B12吸收試驗（schilling test）：可明確維生素B12缺乏是否由內因子缺乏導致，抑或與腸道菌群過量繁殖有關。

　　7.血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平測定：血清高半胱氨酸正常值為5～16μmol/L，在葉酸和維生素B12缺乏時均可增高，達50～70μmol/L；血清甲基丙二酸僅在維生素B12缺乏時升高，可達3500nmol/L。

　　三、診斷依據(jù)

　　1.有缺乏葉酸或維生素B₁₂的病史，如攝入不足(偏食、營養(yǎng)不良)，吸收障礙(胃次全切除、嚴重胃炎)，需要增加(如妊娠、溶血)。

　　2.除一般貧血癥狀外可有舌炎、消化道癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征。

　　3.血象呈大細胞性貧血，中性粒細胞分葉過多，骨髓象出現(xiàn)典型巨幼樣改變。血清維生素B12及葉酸水平減低。

　　4.若無條件測血清維生素B_l2和葉酸水平，可予診斷性治療。葉酸或維生素B₁₂治療1周左右網(wǎng)織紅細胞上升者，應考慮葉酸或維生素B_l2缺乏。

　　5.需除外某些藥物(如抗代謝類藥物、苯妥英鈉、巴比妥鹽)的影響、紅白血病、鐵粒幼細胞貧血、溶血性貧血及骨髓增生異常綜合征等。

　　四、容易誤診的疾病

　　1.骨髓增生異常綜合征：骨髓可見巨幼樣改變等病態(tài)造血現(xiàn)象，葉酸、維生素B12水平不低，一般抗貧血治療無效。

　　2.急性紅白血?。汗撬柚屑t系＞50%，且表現(xiàn)為核染色質呈巨幼趨勢。但同時非紅系有核細胞中原始粒細胞（或原始＋幼稚單核細胞）＞30%。

　　3.有紅細胞自身抗體的疾?。喝鐪乜贵w型自身免疫性溶血性貧血、Evans綜合征、免疫相關性全血細胞減少，不同階段的紅細胞可因抗體附著“變大”，又有間接膽紅素增高，少數(shù)患者尚合并內因子抗體，故極易與單純葉酸、維生素B₁₂缺乏引起的巨幼細胞貧血混淆。其鑒別點是此類患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制劑方能顯著糾正貧血。

　　4.合并高黏滯血癥的貧血如多發(fā)性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附紅細胞而使之呈“緡錢狀”，血細胞自動計數(shù)儀測出的MCV偏大，但骨髓中可見骨髓瘤細胞，免疫球蛋白檢測可見異常增高單克隆免疫球蛋白，血清蛋白電泳可見M帶。

　　五、治療原則

　　1.病因治療：有原發(fā)病(如胃腸道疾病、自身免疫病等)者，應積極治療原發(fā)?。焕^發(fā)于藥物者，應酌情停藥或換藥；改正偏食及不正確的烹調習慣。

　　2.補充缺乏的營養(yǎng)物質：①葉酸缺乏：口服葉酸，5～10mg/次,每日3次。胃腸道吸收不良者可肌注四氫葉酸鈣5～10mg/次，每日1次。用至血紅蛋白恢復正常即可停藥，若無基礎疾病，一般不需維持治療；如同時有維生素B₁₂缺乏，則必須同時注射維生素B₁₂，否則可加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷。②維生素B₁₂缺乏：肌注維生素B₁₂，100μg/次，每日1次，或200μg/次，隔日1次。無吸收障礙者可口服腺苷B₁₂，每次500μg，每日3次。直至血紅蛋白恢復正常。若有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，治療維持半年到l年；惡性貧血患者，需終生治療。單純維生素B12缺乏者，如單用葉酸治療會加重維生素B₁₂缺乏，導致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重。③嚴重巨幼細胞貧血在治療過程中可能出現(xiàn)低鉀血癥，主要由于大量血鉀進入新生成細胞造成。尤其在老年患者、心血管疾病患者及納差者，應注意及時補鉀。

　　六、預后

　　本病預后與原發(fā)病有關。多數(shù)患者在正確治療后臨床癥狀迅速改善，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀恢復較慢或不恢復。原發(fā)病控制較差者，治療效果不理想。預防應從改善膳食結構及糾正不良烹調習慣著手，對高危人群可予適當干預措施，如嬰幼兒及時添加輔食；青少年和妊娠婦女多補充新鮮蔬菜，亦可口服小劑量葉酸或維生素B₁₂預防；應用干擾核苷酸合成藥物治療的患者，應同時補充葉酸和維生素B₁₂。