一 JAK與STAT蛋白

　　JAK-STAT信號(hào)通路是近年來發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。與其它信號(hào)通路相比，這條信號(hào)通路的傳遞過程相對(duì)簡單，它主要由三個(gè)成分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT.

　�。�1） 酪氨酸激酶相關(guān)受體（tyrosine kinase associated receptor）

　　許多細(xì)胞因子和生長因子通過JAK-STAT信號(hào)通路來傳導(dǎo)信號(hào)，這包括白介素2？7（IL-2？7）、GM-CSF（粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子）、GH（生長激素）、EGF（表皮生長因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干擾素）等等。這些細(xì)胞因子和生長因子在細(xì)胞膜上有相應(yīng)的受體。這些受體的共同特點(diǎn)是受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點(diǎn)。受體與配體結(jié)合后，通過與之相結(jié)合的JAK的活化，來磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基以實(shí)現(xiàn)信號(hào)從胞外到胞內(nèi)的轉(zhuǎn)遞。

　�。�2） 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）

　　很多酪氨酸激酶都是細(xì)胞膜受體，它們統(tǒng)稱為酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinase， RTK），而JAK卻是一類非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的縮寫，Janus在羅馬神話中是掌管開始和終結(jié)的兩面神。之所以稱為兩面神激酶，是因?yàn)镴AK既能磷酸化與其相結(jié)合的細(xì)胞因子受體，又能磷酸化多個(gè)含特定SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子。JAK蛋白家族共包括4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它們在結(jié)構(gòu)上有7個(gè)JAK同源結(jié)構(gòu)域（JAK homology domain， JH），其中JH1結(jié)構(gòu)域?yàn)榧っ竻^(qū)、JH2結(jié)構(gòu)域是“假”激酶區(qū)、JH6和JH7是受體結(jié)合區(qū)域（如圖4）。

　�。�3） 轉(zhuǎn)錄因子STAT（signal transducer and activator of transcription）

　　STAT被稱為“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子”。顧名思義，STAT在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活上發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。目前已發(fā)現(xiàn)STAT家族的六個(gè)成員，即STAT1-STAT6.STAT蛋白在結(jié)構(gòu)上可分為以下幾個(gè)功能區(qū)段：N-端保守序列、DNA結(jié)合區(qū)、SH3結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域及C-端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)。其中，序列上最保守和功能上最重要的區(qū)段是SH2結(jié)構(gòu)域，它具有與酪氨酸激酶Src的SH2結(jié)構(gòu)域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。

　　二 JAK-STAT信號(hào)通路

　　與其它信號(hào)通路相比，JAK-STAT信號(hào)通路的傳遞過程相對(duì)簡單。信號(hào)傳遞過程如下：細(xì)胞因子與相應(yīng)的受體結(jié)合后引起受體分子的二聚化，這使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互接近并通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化修飾，繼而這些磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)與周圍的氨基酸序列形成“停泊位點(diǎn)”（docking site），同時(shí)含有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT蛋白被招募到這個(gè)“停泊位點(diǎn)”。最后，激酶JAK催化結(jié)合在受體上的STAT蛋白發(fā)生磷酸化修飾，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄（如圖5）。值得一提的是，一種JAK激酶可以參與多種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，一種細(xì)胞因子的信號(hào)通路也可以激活多個(gè)JAK激酶，但細(xì)胞因子對(duì)激活的STAT分子卻具有一定的選擇性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12卻特異性激活STAT4.