諾獎110年：光彩洋溢的道路

作者：北京大學第一醫(yī)院 趙軼國 來源：中國醫(yī)學論壇報 日期：2011-10-14

近一百多年來，生命科學的發(fā)展可以用突飛猛進來形容。自1901年開始，一年一度頒發(fā)的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎（下簡稱諾獎）較為完整地記述了上世紀至今生命科學領域取得的重大進展。

回顧110年來諾獎榮譽殿堂上那些激動人心的事件，便可大致厘清現代醫(yī)學高歌猛進的主線脈絡。那些為了人類健康事業(yè)孜孜以求的科學巨匠們的名字，也與這一科學界的最高榮譽一起為人們所長久銘記。

1.諾獎初始之路：病原生物學的深刻影響

初期諾獎多與傳染病防治相關

19世紀末，病原生物學的興起在初期的諾獎評選中仍產生著余波。

1902年，英國的羅斯（Ross）以發(fā)現瘧疾傳播的機理獲獎；1905年，德國大科學家科赫（Koch）因發(fā)現結核病的病原而獲獎；1907年，拉弗蘭（Laveran）以發(fā)現瘧原蟲和原蟲致病而獲獎。此外，首屆獲獎的貝林（Behring）也是因為發(fā)現抗毒素血清可以治療白喉而折桂。這些成果均與傳染性疾病的防治有關。

初期諾獎評審更重視醫(yī)療技術的應用

在這一時期，消化生理學、眼的屈光學、內耳前庭系統(tǒng)的生理學和神經系統(tǒng)構造等領域均取得了一定的進展。這表明，此時的醫(yī)學研究方法仍主要基于對個體的觀察，人們對人體結構和功能的認識還處于繼續(xù)完善的階段。

值得一提的是，在該時期，科克（Kocher，1909）和卡雷爾（Carrel，1912）兩位外科醫(yī)師分別因其精湛的甲狀腺手術技巧和獨特的血管縫合技術而獲獎，這種類型的表彰在整個醫(yī)學獎的頒發(fā)歷史上實屬罕見。這說明，該時期諾獎的評審標準更加重視醫(yī)療技術在實踐領域的應用效果，獎勵項目也與臨床的關系較為密切。

初期諾獎得主多為學術巨匠

在諾獎評選的最初20年間，獲獎者往往是大科學家和學術巨匠。除了上面提及的科赫外，俄國人巴甫洛夫（Pavlov，1904）、德國人歐立希（Ehrlich，1908）等均是享譽世界的杰出人物。他們的共同特點是，除了在所獲諾獎涉及的領域涉獵頗豐外，在其他領域亦是卓有建樹。

例如，除發(fā)現結核桿菌外，令科赫更為知名的也許應該是他的“科赫法則”（編者注：該法則是一套驗證微生物與疾病間關系的規(guī)則，包括以下4方面：① 在所有罹患某種疾病的患者中，均可發(fā)現一定量的某種微生物，而正常者無該微生物；② 該微生物必須可從患者體內分離出來，且可在培養(yǎng)基中獲得純培養(yǎng)；③ 培養(yǎng)的微生物接種給健康者可致�。虎� 自被接種試驗者體內可再次分離出該微生物，且證實與最初的微生物相同）；巴甫洛夫雖然因在消化生理學方面的成就而獲獎，但他后來提出的“條件反射”理論則更讓世人津津樂道；歐立希則先是錯失了首個諾獎（編者注：由于貝林的欺詐行為使其獨獲首個諾獎），后來又以免疫學理論贏回了本該早已屬于他的榮譽，而后其所研發(fā)的第606號化合物[編者注：即治療梅毒藥物砷凡納明（salvarsan）]的大放異彩，則使得歐立希成為公認的化學療法之父。

這些大學者的涌現說明，在當時的科學研究中，個人的天賦和努力仍然占據主導地位。

2.諾獎探索之路：醫(yī)學與自然科學的交叉

物理及化學等手段的介入

1922年的諾獎被授予了希爾（Hill）和梅耶霍夫（Meyerhof）。兩人獲獎的成果是，分別以不同的研究方法探討了肌肉收縮的生理。從肌肉收縮產熱的規(guī)律出發(fā)，希爾測定了肌肉在不同運動時相的產熱量，從而推斷出肌肉運動后氧債的存在和乳酸氧化的可能性；梅耶霍夫則從測定肌肉收縮時氧耗的角度入手，分析了乳酸的產生和去路。

兩位學者一個以物理方法研究生理現象，另一個則以化學手段對生理現象進行定量分析，最終結果卻是殊途同歸、相互印證。這可謂物理學和化學方法應用于醫(yī)學研究的絕好例子。

1924年，荷蘭科學家愛因托芬（Einthoven）以發(fā)明心電圖而獲得諾獎。其實，愛因托芬發(fā)明的并非心電圖機，而是一個高靈敏性的弦線式電流計。有了這種電流計，體表的微弱電流變化才能夠被記錄下來。愛因托芬將其應用于人體，并初步解釋了心電圖波形的某些意義，從此后電生理學才逐漸成為人們關注的熱點。

隨后，神經沖動的化學性傳導（1936）、腎上腺皮質激素的結構和功能（1950）、糖原等能源物質的催化轉化（1947）等類似的研究手段和成果紛紛登上諾貝爾領獎臺。學科交叉豐富了醫(yī)學的研究內容，同時也為診斷和治療提供了新思路。人類對自身的了解較之既往又向前邁進了一步。

傳統(tǒng)的醫(yī)學研究亦有重大突破

在上世紀前半葉，除上述物理及化學等自然科學的介入對醫(yī)學發(fā)展的推動外，單純的醫(yī)學研究也取得了令人矚目的進展，例如胰島素（1923）、不同種類的維生素（1929、1937、1943等）、血型（1930）等的發(fā)現，神經元（1932）和不同種類神經纖維功能（1944）的研究等。而這些成果至今在臨床上依舊發(fā)揮著重大作用。

3.諾獎發(fā)展之路： 抗生素的發(fā)現和免疫學成就

抗生素使人類面對感染性疾病時變得更主動

1945年的諾獎授予了英國科學家弗萊明（Fleming）等3人，以表彰他們?yōu)榍嗝顾氐陌l(fā)現和應用所做的工作。

青霉素是人類發(fā)現的首個抗生素，其為醫(yī)學領域帶來的影響難以估量。由于其所帶來的神奇療效，促使人們孜孜不倦地尋求更多更有效的抗生素類藥物。1952年，鏈霉素的發(fā)現者也獲得了諾獎。至今，人類還在抗生素的升級換代與致病微生物的耐藥和變異之間苦苦尋求出路。

抗生素的出現使人類在面對感染性疾病時變得更為主動。在此之前，雖然已有數種抗微生物藥物問世，但均因療效或副作用等原因而不能令人滿意（磺胺類藥物發(fā)現者于1939年獲獎）。在更早的過去，人類幾乎是赤手空拳在與病原微生物搏斗，生存還是死亡往往只能取決于患者的免疫系統(tǒng)。正是由于這個原因，貝林發(fā)現的抗毒素血清才顯得那么令人鼓舞。

免疫學方法成為醫(yī)學研究的重要工具

從貝林開始，免疫學的研究就從未間斷。

諾獎評審委員會慷慨地將1901（發(fā)現抗毒素血清治療法）、1908（免疫側鏈理論和細胞吞噬作用）、1913（過敏反應）、1919（發(fā)現補體）、1960（獲得性免疫耐受）、1972（抗體的化學結構）、1980[人類主要組織相容性復合體（MHC）及免疫系統(tǒng)遺傳學]、1984（抗原抗體選擇學說及單克隆抗體技術）、1987（抗體多樣性的機理）和1996（細胞介導免疫防御的特異性）等年度榮譽頒發(fā)給了上述免疫學成果的創(chuàng)造者，可見該領域的進展是多么迅猛和令人重視。

免疫學的研究方法也不再局限于自身，而成為臨床診療、病理學、細胞學、腫瘤學和分子生物學等多學科的重要工具。

4.諾獎崎嶇之路：腫瘤學與病毒研究

人們很早就認識了癌癥。終末期癌癥患者的痛苦促使科學家們不斷尋求癌癥的病因以及對抗這種惡魔的方法。但，腫瘤學領域的諾獎之旅卻并不順利。

腫瘤學首項諾獎竟是個錯誤

1907年，丹麥人菲比格（Fibiger）聲稱發(fā)現了一種線蟲，該寄生蟲可導致小鼠發(fā)生胃癌。由此，人們認為癌癥的病因似乎被找到了，微生物致癌學說一度引起了世人的廣泛關注。

1926年，菲比格憑此發(fā)現獲得了諾獎。然而，這次頒獎后來卻被證實是一個錯誤。菲比格發(fā)現的小鼠“胃癌”實際上并非癌癥，而是寄生蟲感染合并維生素A缺乏所致的癥狀。腫瘤學研究者斬獲諾獎之旅出師不利。

這次錯誤的授獎使諾獎評審委員會對腫瘤學成果的評估變得小心謹慎。盡管美國人勞斯（Rous）在1911年就發(fā)現了某些腫瘤的“傳染性”（其實為病毒所致），但直到1966年，他才因發(fā)現致癌病毒而獲得了諾獎，前后竟花費了55年！當然，在這期間，有關病毒的研究成果早已得到了多次承認，像脊髓灰質炎病毒的組織培養(yǎng)（1954），病毒合成的基因控制（1965）等。

樂觀堅持終成就諾獎

此后，病毒學的研究仍然成果斐然，例如病毒的增殖機制和基因結構（1969）、病毒在腫瘤發(fā)生中的作用（1975）、庫魯�。ň幷咦ⅲ阂环N退行性神經疾病，其是人類首個發(fā)現的朊病毒感染所致疾�。┎∫蚝鸵腋尾《镜陌l(fā)現（1976）、艾滋病毒和人乳頭狀瘤病毒（HPV）的發(fā)現（2008）等。

這其中，尤其值得一提的是發(fā)現宮頸癌與HPV之間關系的豪森（Hausen）博士。起初，他的工作并不為人所理解，與他同時期曾從事同一領域研究的其他學者紛紛離開該領域，并斷言繼續(xù)研究HPV是沒有出路的。然而，他仍舊樂觀堅持，最終由他發(fā)現的數個HPV亞型終于被證明與宮頸癌密切相關。正是由于他的貢獻，人們才得到了第一種癌癥疫苗：宮頸癌疫苗。

5.諾獎現代之路：分子生物學時代與診療技術革命

分子生物學和遺傳學的時代

時至今日，大到有無同性戀傾向，小到是否偏愛辣食，研究者們大有幾乎將所有生命現象納入基因的萬能設計之中的傾向——沒有什么比分子生物學和遺傳學的進展更令人激動的了。

 

其實，關于遺傳的奧秘，早在生物化學這門學科剛剛誕生的時候就已略有涉及。只是當時人們尚未認識到核酸在遺傳中的重要地位，而將目光主要集中在蛋白質身上。德國科學家科塞爾（Kossel）和他的學生在19世紀末就基本弄清了核酸的化學組成，其本人則以蛋白質（包括核酸）方面的研究成就獲得了1910年的諾獎。但直至1933年摩根（Morgan）獲獎，人們才確認染色體在遺傳中的作用；1959年，DNA和RNA的生物合成機制研究摘得諾獎，基因時代的到來已呼之欲出；1962年，諾獎授予了沃森（Watson）和克里克（Crick），核酸的分子結構及其在生物體內信息傳遞的作用終獲正名。

從此，人類開啟了一片寬廣的研究新領域。生命的終極奧秘正在一步步被揭開：破譯遺傳密碼（1968），發(fā)現限制性內切酶及其作用（1978），發(fā)現轉座子（1983），分離動物的致癌基因（1989），發(fā)現斷裂基因（1993），器官發(fā)育和凋亡的基因調控（2002），發(fā)現RNA干擾（編者注：即由雙鏈RNA引起的基因沉默，2006），發(fā)現端粒和端粒酶對染色體的保護機制（2009）……眼花繚亂的進展伴隨人類基因組計劃的完成，使遺傳和分子生物學成為發(fā)展最快、最引人矚目的研究領域。

診斷技術和治療學的革命

現代醫(yī)學給人們的印象逐漸變得越來越富有科技含量，這與診斷技術的革命密切相關。

諾獎同樣重視診斷技術的重大進展。心導管（1956）、CT（1979）、磁共振成像（2003）等技術的涌現，令人類擺脫了自然觀察的局限，并能夠通過極微小的創(chuàng)傷解決醫(yī)療問題。

此外，建立在免疫學基礎上的器官和骨髓移植已可獲得較為滿意的療效，并于1990年獲得了諾獎表彰。遺傳學和分子生物學的成就開始局部應用于臨床，相同的病癥、不同的患者也許擁有不同的治療靶點，個體化治療逐漸嶄露頭角。

6.諾獎未來之路：生物醫(yī)學研究走向合作和交叉

上面的簡單敘述只是掛一漏萬的粗略回顧。在每一項成就的背后，無不包含著研究者的巨大付出。能得到諾獎自然無比光榮，但在諾獎之外其實還有無數失敗的努力、曲解和遺珠。

可以看到，從上世紀中期開始，諾獎的獲得者逐漸以分享為主，初期那種集多項重大成就于一身的大科學家越來越少了，人們也越來越難以記住獲獎者的名字。這充分說明生物醫(yī)學研究的趨勢已經無法避免地走向合作和交叉，重大項目離開全人類的共同協(xié)作將很難完成，而全人類也將在這種合作和交流中獲益。

有些許遺憾的是，在110年諾獎光彩洋溢的道路上，尚未出現中國人的名字，但愿這一天能夠早日到來。