抗凝藥磺達(dá)肝癸鈉的問世成為抗凝史的一座歷程碑

    隨著對凝血分子機(jī)制的更多了解、重組DNA技術(shù)的進(jìn)步，以及以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)藥物設(shè)計(jì)的進(jìn)展，加速了新藥開發(fā)的步伐。目前已經(jīng)出現(xiàn)一系列以凝血過程中特定的凝血因子為靶標(biāo)的新型抗凝劑，一些具有良好設(shè)計(jì)的大中型臨床試驗(yàn)已經(jīng)或正在驗(yàn)證這些藥物的有效性和安全性。

    隨著對凝血分子機(jī)制的更多了解、重組DNA技術(shù)的進(jìn)步，以及以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)藥物設(shè)計(jì)的進(jìn)展，加速了新藥開發(fā)的步伐。目前已經(jīng)出現(xiàn)一系列以凝血過程中特定的凝血因子為靶標(biāo)的新型抗凝劑，一些具有良好設(shè)計(jì)的大中型臨床試驗(yàn)已經(jīng)或正在驗(yàn)證這些藥物的有效性和安全性。

    因子Xa是外源性和內(nèi)源性凝血級聯(lián)激活“共同通路”的第一個(gè)凝血因子，也是設(shè)計(jì)抗凝藥物的主要靶點(diǎn)。新的因子Ⅹa抑制劑包括直接或間接阻斷因子Ⅹa的藥物。直接因子Ⅹa抑制劑直接結(jié)合因子Ⅹa的活性位點(diǎn)，從而直接阻斷其與底物的相互作用。而間接抑制劑通過加速抗凝血酶（AT）對因子Ⅹa的抑制而起作用�；沁_(dá)肝癸鈉是一種新的胃腸外間接因子Ⅹa抑制劑。自2001年上市后，磺達(dá)肝癸鈉首先在靜脈血栓的防治中取得了令人矚目的成績，繼而在動(dòng)脈血栓防治中的優(yōu)勢也陸續(xù)為大規(guī)模臨床試驗(yàn)所證實(shí)。

    1. 磺達(dá)肝癸鈉的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)

    磺達(dá)肝癸鈉是完全人工合成的戊糖，其設(shè)計(jì)是以普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）中均包含的天然戊糖結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)。通過結(jié)構(gòu)改良，顯著增加了其對AT的親和力，并優(yōu)化了藥代動(dòng)力學(xué)特性。

    磺達(dá)肝癸鈉選擇性抑制因子Xa.它通過非共價(jià)鍵與AT的活化部位特異性結(jié)合，加速因子Xa復(fù)合物形成約340倍，導(dǎo)致因子Xa的快速抑制，進(jìn)而減少凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白形成。之后磺達(dá)肝癸鈉釋放再與其它抗凝血酶分子發(fā)生作用。與UFH和LMWH不同，磺達(dá)肝癸鈉對凝血酶無直接抑制作用。

    磺達(dá)肝癸鈉可靜脈或者皮下給藥。皮下給藥后吸收迅速完全，生物利用度達(dá)100%，達(dá)血漿峰濃度的時(shí)間不到2小時(shí)。靜脈彈丸式給藥可更快獲得血漿峰濃度。半衰期大約17小時(shí)，因此可每天一次給藥。3-4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。它具有線性、劑量依賴性的藥代動(dòng)力學(xué)特性，提供高度可預(yù)測的反應(yīng)，用藥過程中無需監(jiān)測。由于個(gè)體內(nèi)（5.5%）和個(gè)體間（11.6%）的變異性均很小，因此可以固定劑量給藥而無需劑量調(diào)整。藥物臨床試驗(yàn)確定的最佳劑量為24小時(shí)皮下給藥2.5mg.磺達(dá)肝癸鈉的作用靶點(diǎn)是高度特異性的，與血漿中其他蛋白無顯著結(jié)合活性。研究表明，它與華法林、阿司匹林、地高辛和吡羅昔康無藥物間相互作用�；沁_(dá)肝癸鈉主要以原型經(jīng)腎臟排泄。在腎功能受損和低體重患者中清除率下降，因此可能需要調(diào)整劑量。目前尚無磺達(dá)肝癸鈉的特效解毒劑。如果發(fā)生藥物相關(guān)的無法控制的出血，促凝血的重組因子Ⅶ可能有效。

    2 磺達(dá)肝癸鈉在急性冠脈綜合征治療中的應(yīng)用

    急性冠脈綜合征（ACS）包括STEMI、NSTEMI和不穩(wěn)定心絞痛。其主要發(fā)病機(jī)制是不穩(wěn)定斑塊破裂誘發(fā)血栓形成（閉塞和非閉塞）。因此，抗栓治療（包括抗凝、抗血小板和溶栓）成為ACS的重要防治策略�，F(xiàn)有抗栓藥物種類繁多，然而療效和安全性仍難盡如人意。研究表明，出血是死亡、心肌梗死和卒中的重要預(yù)測因素。因此，理想的抗凝藥物應(yīng)當(dāng)是保持或者增加療效，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。幾項(xiàng)大型隨機(jī)、對照、雙盲或者單盲的多中心臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了磺達(dá)肝癸鈉在ACS治療中的有效性和安全性。

    2.1 在不穩(wěn)定心絞痛和NSTEMI患者中的應(yīng)用

    在不穩(wěn)定心絞痛和NSTEMI患者中進(jìn)行的劑量發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)（PENTUA）沒有觀察到明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系，因此將最低劑量2.5mg/d作為后續(xù)試驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)劑量。隨后進(jìn)行的大型且具有良好設(shè)計(jì)的OASIS-5試驗(yàn)共納入20078例不穩(wěn)定心絞痛或NSTEMI患者，比較了磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素的有效性和安全性，結(jié)果顯示，皮下注射磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg/d ≤8天在降低9天時(shí)的死亡、MI或者頑固性心肌缺血事件方面并不劣于依諾肝素 1 mg/kg一天兩次（腎功能不全患者一天一次），其療效可維持長達(dá)6個(gè)月。同時(shí)嚴(yán)重出血的發(fā)生率在磺達(dá)肝癸鈉組低于依諾肝素組，導(dǎo)致最終的獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡有利于磺達(dá)肝癸鈉。此外，在接受PCI治療或者腎功能受損的亞組患者中也得出有利于磺達(dá)肝癸鈉的一致結(jié)果。對OASIS-5資料進(jìn)行二次分析顯示，磺達(dá)肝癸鈉減少嚴(yán)重出血的效應(yīng)早在5天時(shí)已經(jīng)顯著，因此，支持在9天前出院的患者中應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉。基于這些資料，ACC/AHA和ESC將磺達(dá)肝癸鈉作為NSTE-ACS治療的I類建議。

    2.2 在STEMI患者中的應(yīng)用

    OASIS-6試驗(yàn)共納入12092例STEMI患者，在癥狀發(fā)生的12-24小時(shí)內(nèi)被隨機(jī)給予磺達(dá)肝癸鈉或者常規(guī)治療（安慰劑或UFH）。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，磺達(dá)肝癸鈉使9天、30天和研究終點(diǎn)時(shí)的聯(lián)合終點(diǎn)的相對風(fēng)險(xiǎn)分別降低17%、14%和12%.盡管兩組間總的嚴(yán)重出血發(fā)生率無顯著差異，但出血亞分類中心包填塞發(fā)生率在磺達(dá)肝癸鈉組顯著低于常規(guī)治療組。

    亞組分析顯示，OASIS-6試驗(yàn)中應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉獲益的患者主要為溶栓和未接受直接PCI治療的患者，而在接受直接PCI治療的患者不但未獲益，反而增加導(dǎo)管血栓和急性血栓并發(fā)癥。當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用UFH與磺達(dá)肝癸鈉時(shí)可消除以上增加的并發(fā)癥。

    3、在接受PCI治療患者中的應(yīng)用

    總結(jié)3項(xiàng)試驗(yàn)（ASPIRE、OASIS-5和OASIS-6）中主要聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率的結(jié)果顯示，在NSTEMI或者不穩(wěn)定心絞痛患者以及給予靜脈UFH的STEMI患者中，在PCI背景下，胃腸外給予磺達(dá)肝癸鈉與皮下給予依諾肝素的有效性相似。

    目前，在歐洲和北美已經(jīng)指定磺達(dá)肝癸鈉用于ACS血栓形成的預(yù)防和治療。在ACC/AHA和ESC治療指南中，對于不接受直接PCI的ACS患者推薦使用磺達(dá)肝癸鈉，尤其在出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者中是個(gè)有吸引力的選擇。而對于接受PCI治療的患者，不應(yīng)當(dāng)將磺達(dá)肝癸鈉作為唯一的抗凝治療。如果在PCI術(shù)前磺達(dá)肝癸鈉作為初始抗凝藥物，術(shù)中有必要加用標(biāo)準(zhǔn)劑量的UFH.總而言之，磺達(dá)肝癸鈉在ACS的治療中占有重要地位。目前藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)資料有限，還需要進(jìn)一步分析以闡明磺達(dá)肝癸鈉在所有ACS背景下的成本效益。

    3.1 磺達(dá)肝癸鈉在深靜脈血栓和肺栓塞治療中的應(yīng)用

    靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），是導(dǎo)致死亡和致殘的主要原因�？鼓�是DVT-PE的基礎(chǔ)治療手段。

    MATISSE-DVT隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示，以磺達(dá)肝癸鈉（給藥方案：7.5mg/日，體重＜50kg為5mg，體重＞100kg為10mg））作為起始治療，其療效不劣于依諾肝素（1mg/kg，每日2次）。同時(shí)MATISSE-PE試驗(yàn)在急性肺栓塞患者中比較了磺達(dá)肝癸鈉與UFH的有效性和安全性。結(jié)果顯示磺達(dá)肝癸鈉組相對危險(xiǎn)降低25%.而兩組間嚴(yán)重出血和死亡率相似。該兩項(xiàng)研究促使FDA批準(zhǔn)磺達(dá)肝癸鈉用于急性DVT和PE的治療。美國胸科協(xié)會（ACCP）指南推薦，磺達(dá)肝癸鈉可短期用于確診或高度疑診的DVT和PE患者（證據(jù)等級：1A和1C）。

    4 磺達(dá)肝癸鈉在預(yù)防深靜脈血栓中的應(yīng)用

    4.1 在外科手術(shù)患者中的應(yīng)用

    磺達(dá)肝癸鈉在外科系統(tǒng)主要用于預(yù)防術(shù)后VTE.目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)已納入了超過15，000名的患者，肯定了磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)VTE的作用，至少不遜于LMWH.總出血發(fā)生率略高于LMWH，但嚴(yán)重出血與LMWH無差異。一些研究還表明磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防外科術(shù)后VTE的成本低于或等于LMWH.因此，磺達(dá)肝癸鈉可望成為預(yù)防外科術(shù)后VTE的一種新型抗凝藥物。

    最近ACCP發(fā)表的第8版抗栓治療指南對磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防外科手術(shù)VTE的適應(yīng)癥提出了具體建議，多數(shù)情況下磺達(dá)肝癸鈉與LMWH或低劑量UFH地位相當(dāng)。如對于髖、膝關(guān)節(jié)部位大手術(shù)后VTE的預(yù)防，指南建議可常規(guī)使用磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行抗凝（均為（1A）。

    4.2 在妊娠女性、兒童和老年患者中的應(yīng)用

    香豆素類藥物能通過胎盤，在妊娠期間應(yīng)用可引起胎兒畸形和出血。肝素的分子量較大，一般不能通過胎盤，故對胎兒無不良影響。但有資料顯示，肝素可能由于螯合鈣的作用間接引起胎兒鈣離子缺乏。應(yīng)用水蛭素衍生物伴隨致命的毒性。因此有必要尋找新的安全有效的妊娠期抗凝藥物。

    已經(jīng)完成的多項(xiàng)生殖試驗(yàn)結(jié)果均未顯示磺達(dá)肝癸鈉對胎兒有害和損害生育能力。離體試驗(yàn)顯示，磺達(dá)肝癸鈉不通過人胎盤屏障。迄今為止，已經(jīng)有多例妊娠期婦女應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉的報(bào)道，均未發(fā)現(xiàn)其對胎兒的生長發(fā)育有害，但是尚需要較大規(guī)模臨床試驗(yàn)來證實(shí)磺達(dá)肝癸鈉對妊娠婦女和胎兒無害。

    磺達(dá)肝癸鈉在兒科患者中應(yīng)用的有效性和安全性尚未確定。

    由于磺達(dá)肝癸鈉主要經(jīng)腎臟排泄，老年患者很可能存在腎功能減退，因此用藥時(shí)監(jiān)測腎功能可能有益。

    4.3 在血液透析患者中的應(yīng)用

    目前透析時(shí)仍常規(guī)抗凝。磺達(dá)肝癸鈉主要經(jīng)腎臟清除，肌酐清除率下降時(shí)藥物聚積導(dǎo)致出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加。歐洲推薦肌酐清除率在20-50 mL/min的患者每天給予1.5 mg預(yù)防VTE；肌酐清除率 50 mL/min不必減少劑量。

    5 在腫瘤患者中的應(yīng)用

    腫瘤患者存在凝血異常，易于發(fā)生VTE.磺達(dá)肝癸鈉已被用于腫瘤患者VTE的預(yù)防。PEGASUS研究納入1408例因腫瘤手術(shù)的患者，結(jié)果顯示，與達(dá)肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉顯著降低VET的發(fā)生率（7.7% vs. 4.7% ）。表明磺達(dá)肝癸鈉在腫瘤外科的患者中預(yù)防VTE比達(dá)肝素更有效。

    6 在肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者中的應(yīng)用

    肝素誘導(dǎo)的血小板減少（HIT）是肝素治療的常見并發(fā)癥。也是藥物相關(guān)性免疫介導(dǎo)血小板減少最常見原因。美國每年有1千余萬人接受肝素抗凝治療，其中約有36萬人發(fā)生HIT，最終3.6萬人死亡。

    如果發(fā)生HIT首先要停用肝素，但此類患者多數(shù)是為了防治動(dòng)靜脈血栓栓塞性疾病，發(fā)生HIT后血栓形成的危險(xiǎn)更大，因此停用肝素后必須加用其他抗凝藥物。由于UFH和LMWH均可誘發(fā)HIT，因此在應(yīng)用UFH過程中如果懷疑或確定發(fā)生了HIT，不可以使用LMWH替代。

    磺達(dá)肝癸鈉為戊糖衍生物，與其它LMWH不同，其分子量僅為1728道爾頓，不與PF4形成復(fù)合物，在體內(nèi)與HIT抗體無相互作用，不會發(fā)生HIT.已有數(shù)個(gè)病例和一個(gè)回顧性綜述報(bào)道了磺達(dá)肝癸鈉在此類患者中的應(yīng)用。盡管證據(jù)不多，目前已建議磺達(dá)肝癸鈉可以選擇用于經(jīng)抗體檢測確診的HIT患者。

    總之，磺達(dá)肝癸鈉的合成性質(zhì)、高有效性、可接受的安全性水平、每天一次固定劑量給藥和無需監(jiān)測的優(yōu)點(diǎn)，使其成為一種有吸引力的藥物，尤其在存在出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者。臨床試驗(yàn)資料已證實(shí)磺達(dá)肝癸鈉在多種內(nèi)外科背景中具有良好的有效性和安全性，有望在靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用。