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【進展】絕經(jīng)后乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療:觀點和爭議

2012-09-04 17:31  來源:醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)    打印 | 收藏 |
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    對于絕經(jīng)后ER陽性早期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療

    指南和專家共識的變化:

    2007年St Gallen會議共識,有一段文字說明委員會明確傾向于他莫昔芬治療 2-3年后換用芳香化酶抑制劑,少數(shù)人同時支持起始就使用芳香化酶抑制劑,幾乎沒有人傾向于他莫昔芬治療 5年后換用芳香化酶抑制劑的策略。 對于已經(jīng)完成 5年他莫昔芬治療的病人,大部分委員支持在淋巴結(jié)陽性的病人中再用一段時間的芳香化酶抑制劑。對于高危病人或HER2陽性的病人,更多接受起始使用芳香化酶抑制劑。

    2009年St Gallen會議共識,總體上認(rèn)為AI對于絕經(jīng)后ER陽性患者有優(yōu)勢,但是也同時指出,優(yōu)勢并不明顯,其中對于高危復(fù)發(fā)的患者優(yōu)勢更加明顯,而對于低;颊邇(yōu)勢不明顯。二類似2007年共識中的專家傾向性的文字描述有所改變,指出:多數(shù)專家認(rèn)為AI是經(jīng)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療之一,雖然最佳用藥時間還不明確;多數(shù)專家支持在高;颊咧惺季褪褂梅枷慊敢种苿┑牟呗。

    2009年St Antonio會議共識,把一線AI,2-3年TAM后轉(zhuǎn)換AI,或者2-3年AI后轉(zhuǎn)換TAM,列為可接受的治療策略。

    2009年ESMO指南,把2-3年TAM后轉(zhuǎn)換AI和一線AI均列為首選推薦方案。

    2010年ESMO指南,推薦一線AI方案作為首選。

    2010年,2011年NCCN guideline,把一線AI治療5年,2-3年TAM后轉(zhuǎn)換AI共5年或更長時間,或4.5-6年TAM后轉(zhuǎn)換AI再治療5年,或有AI禁忌癥的患者接受5年TAM治療,均列為一類證據(jù)推薦的方案。

    質(zhì)疑:

    在這個期間,國外多個學(xué)者在專業(yè)雜志上撰文,提出質(zhì)疑。

    加拿大學(xué)者Bostjan Seruga和Ian F. Tannock質(zhì)疑DFS作為觀察重點是否合適,并質(zhì)疑為什么DFS的改善沒有轉(zhuǎn)變成OS的延長,他們發(fā)現(xiàn),首先,兩個研究中DFS的定義不同。DFS的一般定義是從獲得CR到出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)(local),區(qū)域復(fù)發(fā)(regional)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(distant)的時間。BIG1-98研究的DFS事件包括局部復(fù)發(fā)(local),區(qū)域復(fù)發(fā)(regional)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(distant),對側(cè)乳腺癌,任何原因死亡和第二原發(fā)腫瘤(非乳腺的浸潤性癌),而ATAC研究中DFS事件包括局部復(fù)發(fā)(local),區(qū)域復(fù)發(fā)(regional)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(distant),對側(cè)乳腺癌,任何原因死亡和同側(cè)以及對側(cè)的DICS,這對OS有潛在微小影響。(注:美國一些專家為了規(guī)范乳腺癌輔助治療研究的臨床試驗設(shè)計,提出了DFS的標(biāo)準(zhǔn)定義,見參考文獻[2])其次,接受Up-front AI治療患者的疾病復(fù)發(fā)延遲的時間,被接受TAM治療的患者在疾病復(fù)發(fā)后較長的生存期所平衡,顯示不出優(yōu)勢;第三,由于癌癥導(dǎo)致死亡下降,有可能被其它原因?qū)е滤劳鲈黾铀胶,在ATAC研究中已經(jīng)看到,隨訪8年后阿那曲唑組患者在疾病復(fù)發(fā)后死亡率下降,被沒有復(fù)發(fā)患者的其它原因死亡增加所平衡。ATAC 研究中隨訪33個月,68個月和100個月時阿那曲唑組非腫瘤相關(guān)死亡患者數(shù)超過TAM組,引出了阿那曲唑長期毒性的關(guān)注。DFS是結(jié)直腸癌癌輔助化療臨床研究的重要指標(biāo),但不是乳腺癌的最好指標(biāo)。

    如果AI沒有在OS方面的優(yōu)勢,那么即使AI與TAM的OS相同,AI是否有較好的QOL?發(fā)表于Lancet的文章比較了兩個方案的QOL,但是摘要和原文數(shù)據(jù)不相符:例如原文中共有340例接受阿那曲唑的患者和237例接受TAM的患者出現(xiàn)骨折,但是摘要卻顯示,總的治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)卻是阿那曲唑組146例,TAM組277例。難道骨折不算嚴(yán)重不良反應(yīng)?另外,文章僅提到的關(guān)節(jié)痛是少數(shù)患者退出研究的原因,分別僅有13例和6例,但是實踐中,出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和骨頭痛的比例卻高達45%-60%,導(dǎo)致20%的患者停止治療。我認(rèn)真比對了摘要和原文數(shù)據(jù),確實如此?磥砝贤獍l(fā)表的文章,lancet,也不是全部可信。因此,作者明確表示:“If you do not look, you do not find.” 這種情況也給我們提醒:看文章要看全文。另外,AI類藥物的效益經(jīng)濟學(xué),更加低于TAM.綜合以上意見,作者認(rèn)為AI一線治療的指證,僅僅是用于那些對TAM有禁忌癥的患者。

    芬蘭赫爾辛基醫(yī)學(xué)雜志P. Hietanen認(rèn)為St Gallen的專家并沒有提出公平的意見,甚至質(zhì)疑這些專家的商業(yè)背景,能否讓這些專家作出公正的判斷。他發(fā)現(xiàn),其中一些人是“出了名”的廠商代言人,經(jīng)常出席廠家贊助的“學(xué)術(shù)會”,并且參與所謂的互聯(lián)網(wǎng)“醫(yī)學(xué)教育”項目。但是,這些人都沒有發(fā)表有關(guān)利益沖突的聲明。生產(chǎn)AI的三個廠家竭盡全力推銷他們的產(chǎn)品,試圖說服醫(yī)生和病人相信AI比便宜有效的TAM更好。在有關(guān)“AI還是TAM誰應(yīng)該一線應(yīng)用”的投票中,這些人鼓勵大家投AI.其它人還有疑問:我們并沒有有利的證據(jù)支持AI.但是最終的結(jié)果,69%的專家支持AI.這一現(xiàn)象激起了他的興趣,他檢索了專家組每一個成員與廠家的關(guān)系,方法是通過pubmed檢索所有專家所發(fā)表于2006至2009年與乳腺癌治療相關(guān)的所有文章,以及ESMO 乳腺癌guideline制定者的有關(guān)文章,并根據(jù)文章的利益聲明逐一確定這些人與廠商的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)41位專家中有24位,包括兩個主席,都聲稱與AI廠家有利益關(guān)系。據(jù)此,作者對醫(yī)療界與廠家的關(guān)系進行詳細(xì)分析,認(rèn)為廠家處于各自利益,都會對醫(yī)生施加影響,而醫(yī)生通過廠家獲得各種資源,兩者之間的關(guān)系變得復(fù)雜。針對各種guideline的制定,更加需要專家作出公正公平的推薦意見。

    西班牙學(xué)者也分析了AI相關(guān)臨床研究數(shù),所有患者共29935人,其中接受AI治療的14679人中有1299例死亡,接受TAM的14646例患者中有1390例死亡,TAM總共多了91例死亡病歷,這個差別對于近3萬總數(shù)來講并不是一個大數(shù)字。

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