作者簡介：

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/協(xié)和醫(yī)科大學(xué)研究生院畢業(yè)，研究員，教授，博士生導(dǎo)師，獲政府特殊津貼，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)兒童健康專業(yè)委員會(huì)主任委員，亞洲兒科營養(yǎng)聯(lián)盟主席，國際兒童食品法典委員會(huì)核心組專家(CAC Codex)。國家玩具召回小組專家委員會(huì)專家，全國特殊膳食標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)委員，國家”十一五”期間全國家庭教育專家團(tuán)成員。中國人民解放軍優(yōu)生優(yōu)育中心名譽(yù)主任，北京軍區(qū)總醫(yī)院技術(shù)顧問，中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院名譽(yù)院長。

       1987年獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，1996年獲吳階平醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，1998年獲北京市科技進(jìn)步叁等獎(jiǎng)兩次，1998年獲劉士豪兒科研究一等獎(jiǎng)，1998、1999、2001年獲中華兒科雜志優(yōu)秀論文獎(jiǎng)，1999年獲北京市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)叁等獎(jiǎng)，2000年諸福棠兒科醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)兩次，2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)優(yōu)秀論文獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)一次、叁等獎(jiǎng)二次，1983－2000衛(wèi)生局科技進(jìn)步獎(jiǎng)（1，2，3等）12次，2002年獲楊崇瑞婦幼衛(wèi)生獎(jiǎng)，2005年獲“中華醫(yī)學(xué)雜志”1915-2005年(90年)發(fā)表論文最多，被引次數(shù)最高的“金筆獎(jiǎng)”。2007年獲中華兒科雜志1978-2006年發(fā)表論文最多，被引次數(shù)最高第一名作者獎(jiǎng)。

發(fā)表論文300篇 著書12本 1998年應(yīng)美國克林頓總統(tǒng)邀請參加在桂林召開的五人環(huán)保圓桌會(huì)議。

主要內(nèi)容：

    微生態(tài)學(xué)(有益菌群)研究呈快速發(fā)展趨勢。活菌食品(酸奶)成主導(dǎo)產(chǎn)品【注：納豆要比酸奶功效強(qiáng)大的多，宣教任重道遠(yuǎn)！】，同時(shí)，把生態(tài)學(xué)接納為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的一個(gè)學(xué)科。

    益生菌(Probiotics): 又叫益生劑，或生物治療劑(Biotherapeneic agent BTA).國外把功能性食品也包括在內(nèi),約有200-300種.其定義是“微生物的食物添加劑，它能促進(jìn)腸道菌群的平衡” (Fuller,1989)，還有一個(gè)定義是：“微生物細(xì)胞的制備或準(zhǔn)備，是微生物細(xì)胞的成分，它有利于宿主的健康” (Salmnen et al ,1999)。其基本功能是恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡,恢復(fù)腸道菌膜屏障,提高腸道定植抗力.

    益生元(Prebiotics):其定義是：“一種不被吸收的食物成分，它刺激結(jié)腸中一種或有限的幾種細(xì)菌的生長或活動(dòng)能力，從而產(chǎn)生有益于宿主健康的作用” ( Gibson and Roberfroid,1995)。其功能是促進(jìn)腸道有益菌優(yōu)勢生長,提高定植抗力,抑制外源性潛在致病菌(PPMOs)生長及有害代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生.

    維護(hù)保持定植抗力的其他措施還有,一.選擇性腸道去污染(SDD).推薦易感者短期使用. 二.抗生素滅活分子(AIMs)減少抗生素對腸道微生態(tài)的干擾作用,維持正常定植抗力,抑制條件致病菌過度生長和定位,降低腸道正常菌群耐藥菌的產(chǎn)生,降低內(nèi)源性感染的發(fā)生.

    維護(hù)腸道屏障功能:目的修復(fù)保護(hù)腸上皮細(xì)胞功能.有效措施包括,盡早恢復(fù)經(jīng)腸道營養(yǎng).在經(jīng)腸道營養(yǎng)配方中加入燕麥,精氨酸等免疫營養(yǎng)劑.對不能經(jīng)腸道營養(yǎng)者,應(yīng)補(bǔ)充足量谷氨酰胺,同時(shí)給予生長激素,以促進(jìn)腸上皮細(xì)胞生長,維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,改善組織灌流,減少缺血/再灌注損傷的重要措施.

    抗微生物肽(Antimicrobial prptides, AMPs)在哺乳類,鳥類,兩棲類,昆蟲,植物中發(fā)現(xiàn)大量微生物肽,種類大100多種.人體由上皮細(xì)胞等合成的抗微生物肽廣泛分布與粘膜表面,形成一道防止微生物定植功能的生化屏障補(bǔ)充外源性SigA是修復(fù)腸道免疫功能屏障的有效方法.

 以雙歧桿菌為中心的生理性細(xì)菌研究：

雙歧桿菌是人體腸道正常菌群中占位密度最大,數(shù)量最大幾乎不致病的生理性細(xì)菌.它與人類的免疫功能,代謝定植抗力,抗腫瘤,抗衰老抗炎等生理功能密切相關(guān).

雙歧桿菌的黏附機(jī)理.雙歧桿菌胞壁脂磷璧酸(Lipoteiehoic acid LTA),完整胞璧肽聚糖(whole potidoglycan WPG)和細(xì)胞壁間蛋白(cell well protein CWP)這些雙歧桿菌細(xì)胞壁上的主要成分都參與了雙歧桿菌的黏附作用.雙歧桿菌對粘膜受體的黏附作用還存在一個(gè)物質(zhì)---;連素.以前認(rèn)為它是耐熱的小分子蛋白.現(xiàn)在認(rèn)為它可能是SCFA或RNA類物質(zhì),粘膜上受體可能是大分子甘露糖類蛋白質(zhì)這種黏附是一種可逆性特異性結(jié)合。

黏附是定植的第一步,還與細(xì)胞間信息傳遞有關(guān).雙歧桿菌作為生理性細(xì)菌與大腸桿菌(EPEC)作為致病性細(xì)菌與腸粘膜上皮細(xì)胞受體黏附后的區(qū)別在于: 致病性大腸桿菌黏附后①引起被黏附腸上皮粘膜細(xì)胞刷狀絨毛局部脫落,變形和壞死;②引起腸粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)骨架積聚,使高爾基體,線粒體等同壓縮,變形,細(xì)胞質(zhì)外泄而喪失功能;③粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)鈣貯存池釋放大量鈣離子使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度急劇上升,造成細(xì)胞內(nèi)代謝紊亂,引起細(xì)胞變性,退化和死亡.雙歧桿菌黏附后不引起細(xì)胞刷狀緣或胞內(nèi)骨架變化僅僅引起細(xì)胞鈣離子通道開放,食細(xì)胞內(nèi)鈣離子緩慢,溫和升高,不改變細(xì)胞代謝,不造成細(xì)胞損害，傳遞溫和的共生信息。黏附是能否定植的第一步,也是信息傳遞過程(基因流)。雙歧桿菌黏附傳遞溫和共生信息,大腸桿菌黏附啟動(dòng)鈣離子釋放造成胞內(nèi)鈣離子濃度上升,引起細(xì)胞功能受損。

   微生態(tài)制劑及其作用機(jī)理：

    微生態(tài)制劑又叫益生劑(Probiotics),也叫生物治療劑(Biotherapeneic agent BTA).國外把功能性食品也包括在內(nèi),約有200-300種.外國是第一個(gè)將微生態(tài)制劑歸為生物制品的國家,并將其規(guī)范化進(jìn)入我國藥典.獲國家藥檢局批準(zhǔn)的微生態(tài)制劑已有14個(gè).年產(chǎn)值達(dá)4-5億元.其發(fā)展的瓶頸是作用機(jī)理不清.開發(fā)面臨的問題①生產(chǎn)菌種的選取:菌種來源,定植力,增植力,提供屏障功能及正常組合和生態(tài)效應(yīng)等;②標(biāo)準(zhǔn)檢測方法,藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)檢測.藥效學(xué)包括:對機(jī)體定植抗力維持及檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范化,相應(yīng)動(dòng)物模型的建立和檢測。

    微生態(tài)制劑分類:分為三類:①原籍菌性生物制劑(BTA);②共生菌性生物制劑BTA;③真菌性生物制劑(BTA).

介紹近年來機(jī)制研究的認(rèn)識.一,藥代動(dòng)力學(xué)研究,主要是定植性,即活菌制劑黏附問題. 以原籍菌為例,雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌.一般定植時(shí)間不少于5-7天.如果定植時(shí)間不能持久,但增殖迅速也同樣能達(dá)到微生態(tài)制劑防治效果.如:嗜熱鏈球菌和保加利亞乳桿菌,只能定植48小時(shí),但能快速增殖.生理性真菌制劑 拉德酵母菌制在腸道很快定植,又不能迅速增殖,但只要不斷服用該制劑,也可以達(dá)到治療效果.因此,目前認(rèn)為:黏附是定植的重要環(huán)節(jié),快速增殖和不斷服用也是可以起到微生態(tài)制劑調(diào)整腸道菌群的作用.二.微生態(tài)制劑對抗致病菌或條件致病菌作用機(jī)理. 問題核心是能否提高機(jī)體定植抗力(Colonization resistance )

    目前沒有成功實(shí)驗(yàn)。國外的體外實(shí)驗(yàn)證明雙歧桿菌,乳桿菌等生理性細(xì)菌可以拮抗致病菌或條件致病菌生長,繁殖。表明BTA治療在于正常菌群建立之前阻止致病菌的繁殖,爭取時(shí)間重建定植抗力。

    關(guān)于生理性細(xì)菌對抗致病菌的認(rèn)識,目前有兩個(gè):

一.生理性細(xì)菌本身可以產(chǎn)生細(xì)菌類抗菌物質(zhì);

二.生理性細(xì)菌的強(qiáng)黏附作用造成空間阻擋效應(yīng). 實(shí)驗(yàn)來自悉生生物或無菌動(dòng)物模型.生理性細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌類物質(zhì)包括四種:①小分子耐熱多肽;②大分子耐熱蛋白質(zhì);③被體內(nèi)酶修飾的多肽分子;④對熱不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)類物質(zhì)。

一般來說,這些細(xì)菌素屬于窄譜抗菌物質(zhì),僅對同類細(xì)菌有抗菌作用.也有些細(xì)菌素屬于廣譜抗菌物質(zhì)對格蘭氏陽性和陰性菌都有抗菌作用。

這種拮抗作用不僅來自生理性細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌素類物質(zhì),作為益生劑的生理性細(xì)菌還可刺激機(jī)體(宿主)產(chǎn)生抗菌物質(zhì)-----腸源性防御素.腸源性防御素由宿主腸上皮細(xì)胞合成,由29-45個(gè)氨基酸殘基組成的陽離子多肽�？捎赡c潘氏細(xì)胞產(chǎn)生具有廣譜高效的抗微生物活性.益生劑對致病性細(xì)菌生物拮抗作用的另一個(gè)機(jī)制是競爭性抑制。

除了營養(yǎng)爭奪外還有空間位置或受體位點(diǎn)的爭奪。營養(yǎng)爭奪:種群個(gè)體間存在營養(yǎng)爭奪,目前還沒有實(shí)驗(yàn)證明哪類代謝途徑簡易而又較強(qiáng)的競爭性能排斥其他代謝途徑的目的.受體位點(diǎn)爭奪:基本上是先入為主。

空間位阻的生物拮抗機(jī)制:所謂空間位阻指益生菌黏附定植后,在黏附位點(diǎn)的周圍空間上可以阻止致病菌或條件致病菌在其周圍位點(diǎn)上再黏附。此種作用有三個(gè)特點(diǎn):⑴先入為主(不論死菌還是活菌);②黏附點(diǎn)周圍空間阻擋(空間位置競爭);③有一定的劑量依賴關(guān)系。

                 微生態(tài)學(xué)進(jìn)展和發(fā)展趨勢

                                                                           丁宗一