概述

　　鎮(zhèn)痛劑腎病（analgesic nephropathy）是因長期服用鎮(zhèn)痛藥物而引起的慢性小管-間質(zhì)性腎炎，可伴腎乳頭壞死。有些國家，本病是慢性腎功能不全的一個(gè)重要原因，如在美國約2％～10％的終末期腎病是因本病所致，而在澳大利亞可高達(dá)20％，成為終末期腎病的最重要原因之一。發(fā)病年齡30-65歲多見，女性發(fā)病約為男性的3-5倍。50年代已發(fā)現(xiàn)服用非那西汀可引起腎間質(zhì)損害，以后發(fā)現(xiàn)許多鎮(zhèn)痛劑也有致病作用。最常見的引起本病的鎮(zhèn)痛劑是非那西汀或撲熱息痛，常常還聯(lián)合使用阿斯匹林。上述三藥單獨(dú)或聯(lián)合使用都已證明可引起本病，但是非那西汀和撲熱息痛（為非那西汀的代謝產(chǎn)物）是相對(duì)毒性較大的藥物，而阿斯匹林則相對(duì)毒性較小，單獨(dú)使用阿斯匹林，較少引起嚴(yán)重腎臟損害。急性撲熱息痛中毒可引起急性腎小管壞死而發(fā)生急性腎功能衰竭。

　　病因和發(fā)病機(jī)制
    本病的發(fā)生與服用鎮(zhèn)痛劑的劑量及時(shí)間有關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查證明，累積服用各種鎮(zhèn)痛劑總量超過3．0kg，或每日服用1．0g，連服3年以上是診斷鎮(zhèn)痛劑腎病的前提條件。事實(shí)上絕大多數(shù)病人的消耗量遠(yuǎn)大于此。若以非那西丁計(jì)算，則每天服用非那西丁1．0g，連續(xù)1～3年，或累計(jì)總量超過2．0kg是引起本病的最低劑量。

　　本病發(fā)病機(jī)理未完全闡明。鑒于病變始于腎髓質(zhì)和乳頭區(qū)，單一或復(fù)方鎮(zhèn)痛劑可致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腎損害，以及其損害程度與劑量密切相關(guān)的事實(shí)，提示腎臟在排泄鎮(zhèn)痛劑或其代謝產(chǎn)物的過程中遭受損害。資料證實(shí)非那西丁和撲熱息痛等通過肝、腎皮質(zhì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P-450氧化酶系統(tǒng)代謝成活性物，以共價(jià)鍵形式與組織蛋白質(zhì)結(jié)合，引起氧化性損傷；撲熱息痛的游離基則可使脂肪過氧化，損傷細(xì)胞膜；這兩個(gè)過程均消耗還原型谷胱甘肽。阿斯匹林通過其抑制谷胱甘肽形成而增加非那西丁和撲熱息痛的毒性。此外，阿斯匹林抑制前列腺素合成，導(dǎo)致腎髓質(zhì)血流下降，造成缺血性損害，也增強(qiáng)了腎內(nèi)髓區(qū)對(duì)非那西丁和撲熱息痛損傷作用的易感性。在腎乳頭區(qū)，由于逆流倍增機(jī)制，藥及其代謝物的濃度增高10倍以上，如合并有脫水等抗利尿狀態(tài)時(shí)則增高更多；腎乳頭區(qū)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量較低，故毒性作用更明顯。阿斯匹林降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的濃度與其可抑制細(xì)胞內(nèi)單磷酸己糖旁路代謝有關(guān)。

　　病理改變
    1、早期是內(nèi)髓區(qū)間質(zhì)細(xì)胞、髓襻、和直血管和毛細(xì)血管斑點(diǎn)狀壞死，可伴有壞死區(qū)鈣沉積和脂肪積聚。

　　2、中期出現(xiàn)部分腎乳頭壞死，病變擴(kuò)展到外髓區(qū)，可達(dá)腎皮質(zhì)髓質(zhì)交界區(qū)，并有單核細(xì)胞浸潤，光鏡下可見整個(gè)乳頭受累，臨床上可出現(xiàn)多種腎小管功能受損的表現(xiàn)。進(jìn)展期則整個(gè)腎內(nèi)髓區(qū)和乳頭區(qū)可發(fā)生壞死、碎裂、鈣化、甚至脫落；腎皮質(zhì)變薄，腎小管萎縮、擴(kuò)張、間質(zhì)廣泛纖維化，可有單核細(xì)胞浸潤；病變區(qū)域內(nèi)可見顆粒狀棕色色素，系脂肪與蛋白復(fù)合物。腎小球在開始時(shí)可基本正常，偶可有輕微透明變性及局灶節(jié)段性硬化。

　　3、晚期腎小球可為硬化性改變。小血管和毛細(xì)血管可有基膜均質(zhì)性增厚，稱鎮(zhèn)痛劑性微血管病變，機(jī)制不明。

　　臨床表現(xiàn)
    本病在歐美國家發(fā)病率較高，女性多見，約為男性的3～6倍，年齡以30～65歲間為多見。一些病人可有頭痛、肌痛或關(guān)節(jié)疼等病史，另一些病人可能存在一些心理障礙，還有一些病人可有濫用鎮(zhèn)痛劑的家屬史。早期病人癥狀輕微、無特征性，甚至完全缺如。較早的臨床發(fā)現(xiàn)是夜尿增多和尿濃縮功能下降，反映了腎髓質(zhì)和乳頭區(qū)的損害。可出現(xiàn)獲得性遠(yuǎn)端小管酸中毒，此常反映了存在乳頭區(qū)腎鈣鹽沉著，后者與枸櫞酸排出減少有一定關(guān)系。偶有壞死腎乳頭或腎組織塊脫落，可出現(xiàn)血尿，若嵌頓輸尿管則可有腎絞痛，常有腎功能突然下降。貧血常較腎功能狀況更為嚴(yán)重，可能與病人常期服用鎮(zhèn)痛劑引起胃炎或潰瘍病，造成消化道出血有關(guān)；偶然可因溶血引起，常在伴葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥者中出現(xiàn)，也加重貧血。血壓可有中度增高（約1／2病人），通常在發(fā)病后逐漸明顯起來，惡性高血壓極為罕見。

　　此外濫用鎮(zhèn)痛劑尚可有不少腎外表現(xiàn)，如心臟擴(kuò)大、心衰、高血壓、潰瘍病、貧血、心理障礙和早衰等。

　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　　一、尿液檢查約半數(shù)以上病人有無菌性膿尿，是本病的重要診斷線索之一。約25％～50％病人合并有尿路感染，后者可有白細(xì)胞管型。尿液中可發(fā)現(xiàn)有脫落的壞死組織或腎乳頭組織。蛋白尿常為輕度，通常少于1．0g/d，罕見超過2．0g/d者；但當(dāng)本病進(jìn)展后發(fā)生局灶性腎小球硬化時(shí)，可出現(xiàn)大量蛋白尿。

　　二、特殊檢查晚期病人的影像學(xué)圖象可反映出雙腎縮小，皮質(zhì)變薄和表面欠光整等狀。靜脈或逆行腎盂造影可顯示腎髓質(zhì)鈣質(zhì)沉積、腎盞杯口變鈍、成杵狀，腎乳頭區(qū)可有裂隙、空腔、鈣化、缺如等，是提示腎乳頭壞死的重要證據(jù)，有很高診斷價(jià)值。值得注意的是泌尿系移行上皮癌在本病晚期病人中十分高發(fā)，所以對(duì)有血尿的病人都應(yīng)作尿細(xì)胞學(xué)檢查，必要時(shí)作造影加以除外。

　　診斷

　　診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、有長期服用止痛劑的病史，累計(jì)服用鎮(zhèn)痛劑的總量超過2kg或長期服用多種鎮(zhèn)痛壓迫物；2、臨床具有，慢性間質(zhì)性腎炎或腎乳頭壞死的臨床表現(xiàn)；3、腎臟有典型的影像學(xué)表現(xiàn)。

　　治療

　　治療原則主要是立即停用鎮(zhèn)痛劑，對(duì)有心理障礙因素濫用鎮(zhèn)痛劑者應(yīng)作心理治療，對(duì)因關(guān)節(jié)疼等原因必須使用鎮(zhèn)痛劑者應(yīng)改用不含非那西丁、撲熱息痛和阿斯匹林的其他藥物。其次是控制高血壓和防治尿路感染。這對(duì)早期病人可望穩(wěn)定、改善、甚至恢復(fù)正常腎功能。

　　預(yù)后

　　如能在腎功能減退前及時(shí)施治，預(yù)后常良佳；如已進(jìn)入終末期腎衰或無法完全停用鎮(zhèn)痛劑，則預(yù)后較差。伴有難治性高血壓、高尿酸血癥、尿路梗阻和局灶性腎小球硬化的病人，在停用鎮(zhèn)痛劑后腎功能也常有緩慢惡化，故預(yù)后不佳。