隨著內源性阿片肽（EOP）及其受體的發(fā)現，阿片肽在各個系統(tǒng)的生理作用受到普遍關注，其在疼痛和胃腸動力方面的作用已基本明確；但是，關于阿片肽在呼吸調控中的作用研究尚不多，結論也頗有爭議，我們僅就EOP在呼吸調控方面的有關研究作一綜述。

　　一、阿片肽的種類及其分布

　　根據其前體不同可將EOP分為三大類：β內啡肽（β-endorphin）、腦啡肽（enkephali）、強啡肽（dynorphi）。β內啡肽來源于前阿片黑皮素（POMC），由31個氨基酸組成，存在于垂體及腦內。垂體內的β內啡肽通過門脈系統(tǒng)進入體循環(huán)，并且同促腎上腺素皮質激素（ACTH）的釋放一樣具有生理節(jié)律。腦內的β內啡肽主要存在于下丘腦基底內側的弓狀核，傳出纖維分布廣泛。

　　1975年Hughes等［1］分離鑒定了腦內甲硫腦啡肽和亮腦啡肽及幾個類似結構的肽，它們均源于一個大的前體分子——前-腦啡肽。細胞免疫觀察證明腦啡肽神經元分布極廣泛，其中甲硫腦啡肽在延髓呼吸中樞區(qū)濃度較高，在腎上腺髓質也有合成并釋放入血液循環(huán)。

　　EOP的第三族強啡肽，其主干前體是前強啡肽。由此主干前體產生α新內啡肽、β新內啡肽、強啡肽A及強啡肽B，所有這些肽都已從哺乳動物腦組織中分離成功。

　　據EOP的分布可知，在腦脊液和血液中都存在阿片肽，但它們來源不同，其中β內啡肽在呼吸調控中的作用研究最多。醫(yī)學教育網搜集整理

　　二、EOP受體及其分布

　　EOP受體于EOP發(fā)現2年之后由Lord等［2］發(fā)現，共分為三類，并分別存在亞型。大多數EOP在受體的親和力方面沒有嚴格的選擇性。一般來說，β內啡肽與μ受體親和力較高，腦啡肽與δ受體親和力較高，強啡肽則與κ受體有較高的親和力，但它們之間又有所重疊。

　　β內啡肽對μ、δ受體有較高親和力，但在較高濃度情況下也可和κ受體結合。在體內、體外實驗中，β內啡肽和三種受體都可以結合并產生效應。腦啡肽則與δ受體親和力最高，在高濃度時與μ、κ受體也能結合。強啡肽與κ受體有較高親和力，但對呼吸調控作用很校EOP受體廣泛存在于腦、脊髓及外周組織中，腦內EOP受體的分布與三類阿片肽的分布基本平行。

　　三、EOP與呼吸調控的關系

　　自從1975年首先發(fā)現腦啡肽以來，EOP在全身各系統(tǒng)功能的調節(jié)作用得到廣泛研究。早期在呼吸調控方面的研究表明，以β內啡肽為主的EOP是強有力的呼吸抑制劑。進一步的動物實驗和人體研究產生了很多頗有爭議的結論。

　　1.動物實驗的結果：Mo［3］將β內啡肽注入戊巴比妥麻醉的狗腦池中，可引起能被納洛酮（阿片肽拮抗劑）逆轉的低氧反應，表現為動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）升高，潮氣容積（VT）、每分呼氣量（E）及呼吸頻率（RR）下降。對這一生理現象的仔細觀察發(fā)現，β內啡肽先是引起VT、RR下降，以后RR的下降對低氧反應起著決定作用，而RR的下降則主要是由于呼氣時間延長所致。更為直接的證據是，用放射免疫法測定低氧下內啡肽含量，發(fā)現貓腦脊液和兔腦室灌注液中β內啡肽含量于低氧下顯著增高，并且與動脈氧分壓和呼吸驅動存在著指數負相關，即低氧越嚴重，β內啡肽含量越高，呼吸抑制也越嚴重［4］。

　　很多實驗以中樞或外周給予納洛酮后觀察通氣反應來了解EOP的作用，同時還可以借此回答EOP的作用究竟是一種“張力性”調節(jié)還是一種“應激性”調節(jié)，如果EOP對呼吸的調控是張力性的，那么納洛酮對正常人或動物的呼吸也應該有影響，然而研究的結果眾說不一。Ison等［5］給未麻醉的大鼠皮下注射納洛酮，結果刺激了RR、VT、E的增加，表明EOP是張力性調控呼吸的；而Olson［6］的實驗表明，納洛酮可以增強大鼠急性低氧下的通氣反應，而對正常血氧和未麻醉大鼠無此作用，提出EOP是一種低氧呼吸抑制的中樞調節(jié)劑。國內許鐵等［7］在去雙側外周化學感受器傳入的麻醉雄家兔上，給動物吸入低氧混合氣導致通氣抑制后，向其側腦室注入納洛酮可使抑制的通氣被逆轉，注入β內啡肽擬似劑羥甲芬太尼則可使抑制更加重。這樣的結論引發(fā)出一個更難以回答的問題，即以β內啡肽為首的EOP究竟是呼吸調控的啟動因子還是各種病理情況導致低氧后的一種繼發(fā)改變。一般認為，機體在低氧和高二氧化碳時刺激頸動脈體的外周化學感受器，使傳入沖動增強，引起呼吸驅動、通氣增強。

　　但是，早在30、40年代，就有人注意到在麻醉動物去外周化學感受器后有一個通氣抑制現象，以后逐漸發(fā)現在大多數哺乳動物（包括人類）中都存在這一現象。醫(yī)學教育網搜集整理

　　因此，當低氧刺激外周化學感受器而調動了驅動反應時就會使通氣增強而提高血氧，結果使中樞僅受到較小程度的低氧刺激，如果β內啡肽確是一種應急性調節(jié)，那么這種低水平的低氧尚不足以觸發(fā)大量的β內啡肽釋放，通氣呈輕度抑制，納洛酮的作用就不那么明顯了。Schaeffer等［8］給清醒狗造成中、重度低氧后，發(fā)現重度低氧時動脈血氧分壓（PaO2）為28～35mmHg（1mmHg=0.133kPa）的狗給予納洛酮時通氣反應增強，而在中度低氧（PaO240～47mmHg）卻無此反應，說明只要足夠低氧就可以抵銷外周反射所致的通氣增強，而刺激β內啡肽的釋放。

　　此外，EOP的分布、水平在種屬間的差異，也是各種不同動物反應有異原因之一；同時，影響機體EOP釋放原因復雜多樣，疼痛、麻醉、外科手術、應激等都會引起β內啡肽釋放，因此在實驗中嚴格控制外在因素、防止其它干預十分重要。

　　2.EOP與新生兒呼吸系統(tǒng)疾?。涸絹碓蕉嗟膶嶒炞C明，EOP與新生兒、嬰兒的呼吸調控關系密切，特別是在嬰兒窒息綜合征（IAS）及嬰兒猝死綜合征（SIDS）的發(fā)生中起著重要的作用。

　　一方面，健康新生兒血中β內啡肽含量就較成人顯著增高，且與血pH值及PaO2呈負相關；因窒息而早產的新生兒出生后第1天其血中β內啡肽也顯著高于無窒息的早產兒，而且這種β內啡肽的升高并非來源于母體，因為母血和臍帶血的β內啡肽水平與新生兒β內啡肽水平并不相關。Orlowski［9］多次研究都表明，IAS患兒腦脊液中β內啡肽水平顯著高于對照組患兒，他們還注意到血清β內啡肽水平的升高并不能反應腦脊液中水平的升高；由于EOP本身在應激時就會明顯升高，因此為明確IAS患兒β內啡肽的升高是否因窒息的應激而產生，他們用納洛酮10ng.kg-1.h-1持續(xù)靜脈滴注發(fā)現，納洛酮可明顯減少窒息及呼吸暫停的發(fā)生，但對腦脊液中β內啡肽水平正常的患兒則無此作用，提示腦脊液中β內啡肽的升高在IAS的發(fā)生學上起著重要作用，并推測其與IAS患兒睡眠時呼吸暫停時間延長、反復短暫呼吸暫停、過多周期性呼吸及睡眠中低通氣、二氧化碳潴留、睡眠時對低氧和高二氧化碳的通氣增強反應受抑制有關。在對SIDS患兒及曾有危及生命的呼吸失控史患兒的研究中也有類似發(fā)現。

　　關于阿片肽對幼年動物呼吸調控作用的許多實驗結果也有類似結論，而且年齡越小的動物，納洛酮對β內啡肽引起的通氣抑制逆轉作用越強。Wardlaw等［10］將導管插入懷孕羊的子宮內胎體血管中，證實低氧［胎體PaO2從（21.0±0.8）mmHg降至（11.0±0.6）mmHg］可以引起內啡肽的顯著增加，而同時母體［PaO2從（96.0±2.5）mmHg降至（40.0±2.5）mmHg］的β內啡肽水平則無顯著升高，當嚴重低氧［母體PaO2降至（27.9±2.5）mmHg］時母體β內啡肽也可顯著升高，表明幼年動物的呼吸調控受β內啡肽的影響更大，而成年動物呼吸調節(jié)的改變程度與低氧刺激的嚴重程度相關。

　　3.EOP與成人呼吸調控的關系：人們最早是在新生和幼年動物上及新生兒身上發(fā)現了低氧通氣的雙相反應，隨后發(fā)現在成年動物和成人也有類似現象，只是成人的抑制反應相出現較新生兒遲，在低氧后5～10分鐘才表現出來。

　　外源性阿片肽無疑會引起呼吸抑制，并可被納洛酮逆轉。然而人們更感興趣的是EOP在呼吸調控中的作用及其與呼吸系統(tǒng)疾病的關系；遺憾的是，很多實驗結論仍是不一致的，使人們多次懷疑EOP對呼吸是否具有調控作用。

　　早期很多研究結果顯示，缺氧可以引起人EOP釋放，使血中β內啡肽水平升高，而且缺氧和酸中毒程度與β內啡肽水平正相關。另一部分以納洛酮作為拮抗劑的實驗，對比了給藥前后機體對低氧和高二氧化碳的反應，表明納洛酮可使通氣反應增強，包括ΔE/ΔPaO2、ΔE/ΔSaO2（血氧飽和度）、ΔP0.1（口腔阻斷壓）/ΔPaO2、ΔP0.1/ΔPaCO2等，提示EOP在低氧、高二氧化碳情況下有呼吸調控作用，這種作用可能在中樞要比外周影響更大。Tobin等［14］曾報告納洛酮在一部分慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者可有明顯刺激呼吸驅動的作用，但也有一部分患者無反應；關于納洛酮在COPD患者呼吸調控中的作用各家結論不一，表明可能還有其它因素參與了呼吸調控［11-13］。最近，有人對另一呼吸驅動異常疾勃—睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）患者進行研究發(fā)現，其血中EOP水平高于正常對照組，懷疑EOP在SAS的發(fā)生中是否具有一定作用［15，16］。但是，在人體上探討阿片肽功能的研究會遇到更多困難和干擾。首先，不能排除外周化學感受器的影響，成人低氧通氣抑制本身發(fā)生要延遲，這時如果已刺激到外周化學感受器，激發(fā)了通氣增強效應，很容易掩蓋這種抑制反應；其次，動物實驗可以直接從中樞得到組織進行原位雜交或蛋白水平測定，并且發(fā)現在中樞的EOP對呼吸調節(jié)意義似乎更大，而到目前為止，只有很少一部分研究能在人體獲得直接的結果；另外，影響EOP釋放因素很多，實驗表明，應激引起的EOP釋放，無論是原發(fā)因素還是呼吸系統(tǒng)疾病的繼發(fā)改變，都對呼吸有抑制調節(jié)，而人類活動的復雜性，使人們很難避免各種應激，因此，在機體的低氧或高二氧化碳反應中，EOP的釋放究竟是因還是果，至今無一滿意回答；但有一點是肯定的，即可能是一種惡性循環(huán)的中間環(huán)節(jié)，使低氧或高二氧化碳更趨嚴重。

　　四、EOP調控呼吸的作用機制

　　EOP抑制呼吸主要通過降低腦干神經元對二氧化碳的敏感性。延髓腹側對EOP的作用尤其敏感，這些細胞對腦細胞外液pH和PaCO2的變化敏感，而EOP可降低它們對二氧化碳的反應。在外周，它們作用于頸動脈體的EOP受體，可抑制因缺氧引起的通氣增強反應。醫(yī)學教育網搜集整理

　　通過分段灌注納洛酮或嗎啡的辦法，發(fā)現EOP通過其纖維投射或通過腦脊液主要作用于低位腦干，包括延髓腹外側核，導致呼吸抑制。低位腦干是基本呼吸中樞，其中結合臂旁核（）被稱為“調整中樞”，EOP受體密集。據實驗推測，弓狀核釋放的EOP興奮了區(qū)的呼吸相關神經元，可導致呼吸抑制。即使常氧下，在去外周化學感受器的成年兔身上，用電刺激或微量注射胞體興奮劑至，都可使膈神經活動受抑制，一般認為興奮能切斷吸氣，使吸氣相轉入呼氣相；其次，孤束核（NTS）是中樞呼吸活動的傳出和多種反射傳入的中繼站，參與呼吸節(jié)律的形成和呼吸調控。

　　NTS密集EOP受體和β內啡肽能神經元胞體，低氧下NTS吸氣性神經元活動受到抑制，主要由EOP作用引起，EOP可能來自弓狀核軸突釋放，也可能是局部EOP的作用。另外，一些神經調質（如單胺類物質、腺苷等）也可以調節(jié)EOP受體的興奮性，間接引起呼吸抑制［17，18］。

　　近年發(fā)現，大部分EOP受體介導的功能通過G蛋白完成信號傳導而發(fā)生作用［17］，EOP受體與腺苷酸環(huán)化酶作用引起細胞內環(huán)腺苷酸/環(huán)鳥苷酸（cAMP/cGMP）含量變化及神經末梢攝取Ca2+能力降低，從而引起一系列生理效應。

　　EOP與機體的各系統(tǒng)、各種功能都有關，作用十分復雜，有關其與呼吸調控詳盡的機制尚有待于進一步闡明。

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