概述
肝纖維化是指肝臟纖維結(jié)締組織的過(guò)度沉積，是纖維增生和纖維分解不平衡的結(jié)果。纖維增生是機(jī)體對(duì)于損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，各種病因所致反復(fù)或持續(xù)的慢性肝實(shí)質(zhì)炎癥、壞死可導(dǎo)致肝臟持續(xù)不斷的纖維增生而形成肝纖維化，從許多慢性肝病，特別是慢性病毒性肝炎的臨床及病理演變來(lái)看，肝纖維化和肝硬化是連續(xù)的發(fā)展過(guò)程，二者難以截然分開(kāi)。

　　【病因?qū)W】
肝纖維化的發(fā)生機(jī)制肝臟貯脂細(xì)胞是產(chǎn)生各種細(xì)胞外基質(zhì)的主要來(lái)源。在肝臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中貯脂細(xì)胞激活轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞（Myofibrblast-like cells）和成纖維細(xì)胞（Fibroblast），因而貯脂細(xì)胞的激活過(guò)程已成為肝纖維化發(fā)生機(jī)制研究的焦點(diǎn)之一。調(diào)節(jié)貯脂細(xì)胞的因子可分為不溶性和可溶性?xún)深?lèi)，前者為各種細(xì)胞外基質(zhì)，后者包括各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子。

　　正常肝臟血竇內(nèi)皮下的功能性基底膜（Ⅳ型膠原和層連蛋白）對(duì)于維持貯脂細(xì)胞的靜止?fàn)顟B(tài)（貯存Vit. A，分泌Ⅳ型膠原）起重要作用，一旦基底膜遭到破壞，貯脂細(xì)胞的表型即可發(fā)生改變。

　　調(diào)節(jié)貯脂細(xì)胞的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子很多。能夠促進(jìn)其增殖的有PDGF，EGF，IGF-1，F(xiàn)GF-2，TGF-α；能抑制其增殖的有視黃醇和維甲酸及內(nèi)皮素；TGF-β本身對(duì)貯脂細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用，但通過(guò)刺激PDGF和FGF-2的表達(dá)又可促進(jìn)其生長(zhǎng)。在這些細(xì)胞因子中以TGF-β1和PDGF研究得較為深入。在肝臟中TGF-β1主要由貯脂細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板及肝細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)旁分泌對(duì)其他細(xì)胞發(fā)生調(diào)節(jié)作用。TGF-β1可促進(jìn)貯脂細(xì)胞表達(dá)和分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白、細(xì)胞粘合素、軟骨連接蛋白、血栓粘合素、Biglycan及Decrin.而且還可通過(guò)自分泌作用促進(jìn)TGF-β1自身的表達(dá)，它對(duì)金屬基質(zhì)蛋白酶（膠原酶、基質(zhì)分解素）和纖溶酶原激活物的表達(dá)有抑制作用，而且可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和貯脂細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）和金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）。因此，TGF-β1是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的致纖維化細(xì)胞因子。PDGF可由多種細(xì)胞產(chǎn)生。是一種很強(qiáng)的致有絲分裂原，通過(guò)α和β型受體對(duì)貯脂細(xì)胞的增殖有促進(jìn)作用，而且TGF-β1可加強(qiáng)這一作用；它本身對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)無(wú)明顯影響。TNF-γ是由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的，它對(duì)貯脂細(xì)胞的激活、生長(zhǎng)和膠原分泌有抑制作用。在肝臟ET-1主要由血竇內(nèi)皮細(xì)胞和激活的貯脂細(xì)胞產(chǎn)生。貯脂細(xì)胞表達(dá)高水平的ET-1受體，通過(guò)旁分泌和自分泌作用引起激活的貯脂細(xì)胞和膠原纖維束的收縮，從而導(dǎo)致血竇的血流改變和肝小葉結(jié)構(gòu)扭曲。貯脂細(xì)胞激活的三階段假學(xué)。

　　一、炎癥前階段（Preinflammatory Phase）

　　當(dāng)肝實(shí)質(zhì)受損傷時(shí)，細(xì)胞膜通透性增加，釋放出“損傷激素”（Wound Hormone），通過(guò)旁分泌作用激活貯脂細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)表明，大鼠肝細(xì)胞可釋放促進(jìn)貯脂細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子-肝細(xì)胞性Ito細(xì)胞啟動(dòng)因子（Hepitoin，Hepatocellular Ito Cell Initiator）。同時(shí)肝臟間質(zhì)的損傷如果破壞了血竇內(nèi)皮下的功能基底膜，亦可促進(jìn)貯脂細(xì)胞的表型改變而使其激活。

　　二、炎癥階段（Inflammatory Phase）

　　由于肝實(shí)質(zhì)損傷，Kupffer細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板被激活而釋放出各種的炎癥性介質(zhì)和細(xì)胞因子，如急性期蛋白（IL-1，IL-6，TNF-α）和TGF-1，EGF，PDGF，TGF-α，TGF-β等。這些因子也是通過(guò)旁分泌途徑促進(jìn)貯脂細(xì)胞的增殖及纖維增生。此階段貯脂細(xì)胞受Kupffer細(xì)胞分泌的某種細(xì)胞因子誘導(dǎo)而表達(dá)出PDGF受體，對(duì)PDGF發(fā)生反應(yīng)而增殖活化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞。TGF-β不僅能增加PDGF對(duì)貯脂細(xì)胞的增殖作用，而且能促進(jìn)其表達(dá)和分泌各種細(xì)胞外基質(zhì)并抑制其降解。

　　三、炎癥后階段（Postinflammatory Phase）

　　在上述兩個(gè)階段經(jīng)旁分泌途徑激活的貯脂細(xì)胞表達(dá)大量的TGF-α，TGF-β，F(xiàn)GF及其受體，通過(guò)自分泌作用不斷刺激自身的分裂增殖并大量合成和分泌膠原等各種細(xì)胞外基質(zhì)。同時(shí)還可通過(guò)旁分泌作用激活其他尚處于“靜止”狀態(tài)的貯脂細(xì)胞。這一機(jī)制可解釋即使原發(fā)的刺激因素解除，肝纖維化過(guò)程仍能繼續(xù)發(fā)展的現(xiàn)象。

　　在上述各個(gè)階段中基質(zhì)降解酶的作用可歸納為：貯脂細(xì)胞分泌的Ⅳ型膠原酶破壞正常的血竇內(nèi)皮下功能性基底膜，促進(jìn)其增殖和活化；TGF-β抑制間質(zhì)性膠原酶的活性，刺激TIMP的活性，因而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。

　　【病理改變】
肝纖維化（Fibrosis）是指肝臟纖維結(jié)締組織的過(guò)度沉積，是纖維增生（Fibrogenesis，即細(xì)胞外基質(zhì)合成增加）和纖維分解（Fibrolysis，即細(xì)胞外基質(zhì)降解）不平衡的結(jié)果。纖維增生是機(jī)體對(duì)于損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，一旦有害因素去除、細(xì)胞外基質(zhì)成分得到恢復(fù)則纖維增生停止。所以急性或一過(guò)性肝臟疾患即使很?chē)?yán)重也不會(huì)導(dǎo)致肝纖維化。但各種病因所致反復(fù)或持續(xù)的慢性肝實(shí)質(zhì)炎癥、壞死可導(dǎo)致肝臟持續(xù)不斷的纖維增生而形成肝纖維化，向前發(fā)展發(fā)生肝小葉結(jié)構(gòu)的破壞及結(jié)節(jié)形成即成為肝硬化。從肝硬化的病理學(xué)的定義來(lái)看，僅有彌漫性肝纖維化而無(wú)結(jié)節(jié)形成（如先天性肝纖維化，心力衰竭所致的肝腺泡第三區(qū)纖維化）不能稱(chēng)為肝硬化；僅有結(jié)節(jié)形成而無(wú)彌漫性肝纖維化（如局灶性結(jié)節(jié)性肝細(xì)胞增生，結(jié)節(jié)性肝細(xì)胞再生性增生）也不是肝硬化。但是從許多慢性肝病，特別是慢性病毒性肝炎的臨床及病理演變來(lái)看，肝纖維化和肝硬化是連續(xù)的發(fā)展過(guò)程，二者難以截然分開(kāi)。近年來(lái)隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，人們對(duì)肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的組成、代謝及其生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)不斷深入，因而對(duì)肝纖維化的發(fā)生機(jī)理、診斷和治療的研究也有了較大的進(jìn)展。

　　一.細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）的組成及其代謝和生物學(xué)功能細(xì)胞外基質(zhì)一般包括膠原、非膠原糖蛋白、蛋白多糖及彈性硬蛋白。按照最新的觀點(diǎn)，ECM還應(yīng)包括間質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP），基質(zhì)粘附分子（即細(xì)胞外基質(zhì)受體），以及與間質(zhì)成分大分子結(jié)合的各種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子?，F(xiàn)在認(rèn)為ECM不是雜亂無(wú)章、僅起支架作用的靜態(tài)物質(zhì)，而是組織有序、代謝活躍，且對(duì)細(xì)胞、組織和器官的形態(tài)、生長(zhǎng)、分化和代謝等結(jié)構(gòu)和功能有重要影響的生命分子。

　?。ㄒ唬┠z原（Collagen）

　　膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的最重要成分，目前已發(fā)現(xiàn)至少19型基因序列不同的膠原。在肝臟總含量較高的有5型，分別為Ⅰ型33%，Ⅲ型33%，Ⅳ型1%，Ⅴ型1%～10%，Ⅵ型0.1%～1%.正常人肝臟的膠原含量約為5.5mg/g肝濕重，Ⅰ/Ⅲ型膠原的比為1：1；肝纖維化和肝硬化時(shí)肝臟膠原含量可增加數(shù)倍，且Ⅰ/Ⅲ型的比值增加，到后期此比例可增至2.38.根據(jù)膠原的形態(tài)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及分布部位，可分為兩大類(lèi)：

　　①纖維性膠原：包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ型，Ⅴ型膠原：去除C端肽后分布于血竇周?chē)烷T(mén)脈區(qū)，作為核心使Ⅰ、Ⅲ型膠原形成粗大的纖維。Ⅵ型膠原呈串珠樣結(jié)構(gòu)分布于Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型膠原形成的纖維束之間起粘附作用。

　?、诨啄ば阅z原：即Ⅳ型膠原，它的端肽不去除而是借此相連形成三維網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)，主要分布于肝血竇內(nèi)皮下，為肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能基底膜的主要成份。膠原的合成步驟包括基因轉(zhuǎn)錄、翻譯、翻譯后修飾（羥基化和糖基化）形成α肽鏈，三條α鏈形成三螺旋即膠原的基本單位-前膠原（Precollagen），經(jīng)微管排泌到細(xì)胞外切去N端和C端肽后相互交聯(lián)形成膠原纖維或網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)。

　?。ǘ┓悄z原糖蛋白（Noncollagenous Glycoproteins）

　　是細(xì)胞外基質(zhì)的另一重要組分，其分子中的多個(gè)功能區(qū)可與其他細(xì)胞外基質(zhì)及多種細(xì)胞膜的跨膜蛋白受體結(jié)合，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、代謝等各種生物學(xué)行為。其種類(lèi)很多，現(xiàn)擇要列舉如下：

　　1.纖維連結(jié)蛋白質(zhì)（Fibrnectin）

　　可分為血漿性（可溶性）和細(xì)胞性（不溶性），前者主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生，后者主要由貯脂細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。在肝纖維化早期其含量增多，作為以后膠原沉積的支架。

　　2.層連蛋白（Laminin）

　　是由三個(gè)亞單位（一條α鏈和兩鏈β鏈）組成的“十”字型結(jié)構(gòu)，其分子內(nèi)部有可與細(xì)胞表面受體和肝素結(jié)合的功能區(qū)。它和Ⅳ型膠原一起構(gòu)成基底膜的主要成份，分布于血管、膽管基底膜上，肝血竇內(nèi)皮下亦有少量分布，這對(duì)于維持細(xì)胞的分化狀態(tài)有重要意義。

　　3.細(xì)胞粘合素（Tenascins，Cytotactin，Bronionectin，Hexabronchions）

　　是由6個(gè)相同的亞單位組成的六聚體，由貯脂細(xì)胞產(chǎn)生。肝纖維化是沉積于細(xì)胞損傷嚴(yán)重的區(qū)域，如中央靜脈周?chē)图?xì)的纖維間隔中，可能在早期ECM的沉積中起作用。

　　4.粗纖維調(diào)節(jié)素（Undulin）

　　由3個(gè)亞基組成，其單體和層連蛋白相似，但少一個(gè)短臂，主要分別于緊密排列的Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維中，它對(duì)維持膠原的超分子結(jié)構(gòu)起重要作用，其細(xì)胞來(lái)源尚不明了。

　　5.血栓粘合素（Thrombospondin）

　　由3個(gè)相同亞基的末端在中央形成一個(gè)小球體，能結(jié)合肝素、Ⅴ型膠原、纖維連結(jié)蛋白、血漿纖溶酶原和纖維蛋白原。其功能是防止細(xì)胞擴(kuò)散。

　　6.副纖維連接蛋白（Vitronection，VN）

　　由肝細(xì)胞產(chǎn)生，其分布與纖維連接蛋白相似，具有結(jié)合膠原的功能。肝硬化時(shí)分布于膠原纖維沉積的部位。血漿VN水平和肝纖維化程度有一定的相關(guān)性。

　　7.副層連蛋白（Entactin，Nidogen）

　　呈不對(duì)稱(chēng)啞鈴形，它可與層連接蛋白中心部位特異性以共價(jià)鍵結(jié)合，從而調(diào)節(jié)后者與其受體的結(jié)合。其分布和層連蛋白的單位相似，主要分布于基底膜。

　?。ㄈ┑鞍锥嗵牵≒roteoglycan）

　　蛋白多糖是一類(lèi)由蛋白質(zhì)作核心骨架，在N或O位上連有糖胺多糖（Glycosaminoglycan，GAG）側(cè)鏈的大分子物質(zhì)，它們與膠原一起分布于細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜上，同時(shí)也分布于細(xì)胞膜上。其糖胺多糖可分為硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate）、硫酸皮膚素（Dermatan Sulfate）、硫酸軟骨素（Chondroitin Sulfate）及硫酸角質(zhì)素（Keratan Sulfate）。正常肝臟中硫酸乙酰肝素含量最多，占肝臟總GAG的60%；肝纖維化時(shí)其含量下降，而硫酸皮膚素和硫酸軟骨素的含量增加。透明質(zhì)酸（Hyaluronic Acid）是一特殊的多糖，未經(jīng)硫化亦不含蛋白骨架。近年已將許多蛋白多糖核心蛋白的cDNA克隆出來(lái)，對(duì)其生物學(xué)功能的了解也日趨深入。根據(jù)其分布不同大體可將蛋白多糖分為兩類(lèi)：

　　1.與細(xì)胞膜相關(guān)的蛋白多糖其核心蛋白多有跨膜功能區(qū)，有的也可經(jīng)其GAG側(cè)鏈與細(xì)胞膜相連。它們含有大量的硫酸乙酰肝素和少量的硫酸軟素，可與細(xì)胞外基質(zhì)、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞粘附分子（CAM）及蛋白酶抑制物結(jié)合，使這些物質(zhì)的活性增強(qiáng)或減弱。

　　Syndecan產(chǎn)生于肝組織和培養(yǎng)中的肝細(xì)胞（Hepatocyte），是一些細(xì)胞間質(zhì)的受體，可通過(guò)其GAG側(cè)鏈與Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原，纖維連結(jié)蛋白及細(xì)胞粘合素相結(jié)合。同時(shí)還是bFGF的輔助受體（Coreceptor）。其主要功能是信號(hào)傳遞。

　　Thrombomodulin由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，其GAG側(cè)鏈為硫酸軟骨素?？膳c凝血酶結(jié)合，抑制纖維蛋白原和因子Ⅴ的激活，從而調(diào)節(jié)血液凝固過(guò)程。

　　Betaglycan其GAG側(cè)鏈為硫酸軟骨素和硫酸乙酰肝素。是細(xì)胞膜受體，對(duì)TGF-β有高親和力，是它的Ⅲ型受體。

　　2.與細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)的蛋白多糖它們主要分布于細(xì)胞外基質(zhì)中。Fibromodulin其GAG側(cè)鏈為硫酸角質(zhì)素，可以調(diào)節(jié)膠原微纖維的形成。在肝臟中尚未發(fā)現(xiàn)。

　　Perlecan由非實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，分布于基底膜和膽管、血管?？膳c內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞結(jié)合。

　　Decorin其 GAG側(cè)鏈為硫酸軟骨素和硫酸皮膚素。可與Ⅰ、Ⅳ膠原、纖維連結(jié)蛋白結(jié)合，延緩膠原微纖維的形成。TGF-β可使Decorin的表達(dá)增加，而Decorin可使TGF-β滅活。在富含維甲酸的貯脂細(xì)胞中Decorin表達(dá)較高，因而可抑制TGF-β的活性；而在失去維甲酸的貯脂細(xì)胞中，Decorin的表達(dá)減少，因而對(duì)TGF-β的抑制減弱。

　　Biglycan其GAG側(cè)鏈為硫酸軟骨素和硫酸皮膚素，由貯脂細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。通過(guò)其核心蛋白與TGF-β結(jié)合，通過(guò)其GAG與bGFG結(jié)合。TGF-β可使其表達(dá)增高，而維甲酸可使其表達(dá)減低。

　　Versican其側(cè)鏈為硫酸軟骨素，PDGF和TGF-β可使其表達(dá)增加。可與透明質(zhì)酸結(jié)合。尚未確定肝臟細(xì)胞是否可產(chǎn)生Versican.（四）細(xì)胞-間質(zhì)粘附分子（Cell-Matrix Adhension Molecules）

　　細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成份之間的分子相互作用是通過(guò)特定的質(zhì)膜蛋白即各種粘附分子來(lái)實(shí)現(xiàn)的。一些在其他上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上經(jīng)常表達(dá)的粘附分子，在正常肝細(xì)胞和血竇內(nèi)皮細(xì)胞中不表達(dá)，但在纖維化的發(fā)生過(guò)程中這些粘附分子的表達(dá)呈上調(diào)（Upregulation）改變。細(xì)胞一間質(zhì)粘附分子主要包括Integrin家庭和CD44蛋白家庭。

　　1.Integrin是由α和β鏈非共價(jià)格結(jié)合組成的二聚體，現(xiàn)已知有17種α鏈和8種β鏈共組成21種有功能的二聚體。作為受體Integrin可以結(jié)合多種配體，而一種細(xì)胞外基質(zhì)成分可由多種Integrin通過(guò)不同的識(shí)別位點(diǎn)結(jié)合。最重要的識(shí)別位點(diǎn)是細(xì)胞外基質(zhì)分子中的R-G-D（精-甘-天）序列，大多數(shù)Integrin受體皆可識(shí)別之。各種Integrin有其特定的組織分布，一種細(xì)胞可以存在多種Integrin，其配體識(shí)別位點(diǎn)亦可有重疊。在非極性細(xì)胞上，Integrin分布于各個(gè)面，在極性細(xì)胞只分布于其底面和側(cè)面。它們不僅起粘附作用，而且因其細(xì)胞內(nèi)功能區(qū)與細(xì)胞骨架相連，故可以傳遞信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化和移行。根據(jù)β鏈可將Integrin分為3個(gè)亞族：

　　β1（10種）、β3（2種）、β4（1種）其主要功能是介導(dǎo)細(xì)胞與間質(zhì)的粘附，分布于大多數(shù)體細(xì)胞。可與膠原和非膠原糖蛋白結(jié)合，尚未發(fā)現(xiàn)它們與蛋白多糖結(jié)合。

　　β2（3種）、β7（2種）主要表達(dá)與白細(xì)胞介導(dǎo)免疫系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用。

　　β6（1種）、β7（1種）、β8（1種）其分布范圍局限，功能尚不清楚。

　　2.CD44蛋白家族是一類(lèi)大量糖基化的跨膜蛋白，廣泛分布于體細(xì)胞，可以介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞，細(xì)胞-間質(zhì)的相互作用。本家族的成員亦很多，在正常狀態(tài)下，肝細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)不到CD44蛋白的表達(dá)，但在血竇內(nèi)皮細(xì)胞中可有表達(dá)。

　　粘附分子在肝纖維化過(guò)程中最顯著的改變是肝細(xì)胞和血竇內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)Integrin家族中的層連蛋白受體，而且其表達(dá)上調(diào)改變?cè)缬?a href="http://m.genyda.com/jibing/ganyinghua/" target="_blank" title="肝硬化" class="hotLink">肝硬化的形成。致纖維化的細(xì)胞因子如TGF-β和促進(jìn)炎癥的細(xì)胞因子如TGF-α、IL-1β、IFN-γ均可促進(jìn)Integrin受體和CD44蛋白的高表達(dá)。不管其基礎(chǔ)疾病如何，Integrin受體的誘導(dǎo)表達(dá)情形相似，提示這是一種對(duì)細(xì)胞相鄰細(xì)胞外基質(zhì)成分改變的非特異性反應(yīng)。Integrin受體的激活可以直接和間接地觸發(fā)一系列的細(xì)胞內(nèi)事件，如細(xì)胞的形態(tài)、生化、代謝、分泌、胞漿底物的酪氨酸磷酸化等，提示細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)于調(diào)節(jié)肝細(xì)胞和血竇內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能起重要作用。在肝纖維化的早期，Integrin受體的表達(dá)可能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)在局部的沉積和組織，因而這種細(xì)胞-間質(zhì)粘附分子的表達(dá)上調(diào)作用不僅是對(duì)細(xì)胞微環(huán)境改變的適應(yīng)性反應(yīng)，而且很可能在啟動(dòng)纖維化本身的過(guò)程中起主動(dòng)的作用。

　?。ㄎ澹┗|(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMP）

　　細(xì)胞外基質(zhì)主要被MMP所降解，到目前為止已發(fā)現(xiàn)了9種MMP，按其作用底物的不同可分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)分解素3大組。

　　一些生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和維甲酸共同調(diào)控多種基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，有些則特異地對(duì)某種基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)有調(diào)控作用。

　　基質(zhì)金屬蛋白酶是以無(wú)活性的酶原形式分泌出來(lái)的，必須在細(xì)胞外間隙中經(jīng)過(guò)水解激活才能降解細(xì)胞外基質(zhì)。尿激酶纖溶酶原激活物（Urokinase-plasminogen Activator，UPA）或組織纖溶酶原激活物（Tissue-plasminogen Activator，TPA）將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶再激活基質(zhì)分解素，部分激活膠原酶前體，而被激活的基質(zhì)分解素又進(jìn)一步激活膠原酶。這一激活的瀑布系統(tǒng)受到纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）的調(diào)節(jié)。合成基質(zhì)金屬蛋白酶的細(xì)胞往往同時(shí)也合成纖溶酶原激活物抑制因子，以防止基質(zhì)的過(guò)度降解。

　?。┙饘俚鞍酌附M織抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinases，TIMP）

　　已經(jīng)激活的基質(zhì)金屬蛋白酶在細(xì)胞外間隙又受到特異性金屬蛋白酶組織抑制因子的調(diào)節(jié)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)三種TIMP，每種TIMP都可與催化部位直接結(jié)合而抑制所有基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，但TIMP-1主要抑制間質(zhì)性膠原酶、基質(zhì)分解素和明膠酶B（92KD Ⅳ型膠原酶），TIMP-2主要抑制明膠酶A（72KD Ⅳ型膠原酶）。最近又發(fā)現(xiàn)TIMP還能和某些金屬蛋白酶原的羧基末端結(jié)合而防止其被激活。

　?。ㄆ撸┘?xì)胞因子（Cytokines）和生長(zhǎng)因子（Growth Factors）

　　細(xì)胞外基質(zhì)可作為貯存細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的場(chǎng)所，當(dāng)其他細(xì)胞外基質(zhì)成分發(fā)生改變時(shí)并通過(guò)各種細(xì)胞外基質(zhì)粘附分子對(duì)細(xì)胞因子的活性起調(diào)節(jié)作用，細(xì)胞因子又可促進(jìn)其他細(xì)胞外基質(zhì)的合成或降解。

　　二. 細(xì)胞外基質(zhì)的細(xì)胞來(lái)源肝臟細(xì)胞（Liver Cells）可分為：①肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞即肝細(xì)胞（Hepatocyte）；②非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，包括貯脂細(xì)胞（Ito細(xì)胞）、血竇內(nèi)皮細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和陷窩細(xì)胞（Pit Cell）。經(jīng)過(guò)體外細(xì)胞培養(yǎng)、免疫組織化學(xué)及分子原位雜交研究，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的來(lái)源有了較多的了解。以前曾認(rèn)為膠原主要由肝細(xì)胞合成，后來(lái)發(fā)現(xiàn)主要由貯脂細(xì)胞產(chǎn)生；而且其他細(xì)胞外基質(zhì)亦主要由貯脂細(xì)胞產(chǎn)生。